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子宫颈癌: 早检测和预防

WHEC 实践公报和临床管理指南为医疗保健提供者。教育津贴提供了由Women ・的Health 和教育中心(WHEC) 。

全世界, 子宫颈癌是次要份共同的敌意在妇女和病态和必死的主要起因。子宫颈癌是在世界各地不均衡地影响妇女在最低的社会经济的类的性别具体疾病。2004 年, 第57 世界健康大会采取了世界卫生组织的全球性再生健康战略, 辨认五个优先范围包括"与性被传送的传染交战"; 战略具体地并且演讲了子宫颈癌预防。筛选程序成功地减少了疾病率在发达国家, 支持细胞学根据了服务; 这些服务太复杂的使多数发展中国家以至于不能实施。超过80% 估计的500,000 个事件事例年年和超过90% 257,000 死亡由子宫颈癌造成发生在发展中国家。这个差距是适当在大部份对事实大多数妇女在这些国家未被筛选为子宫颈癌。人的papillomavirus (HPV) 是性被传送的传染, 被认可作为必要的起因的99% 所有子宫颈癌。从去年, 它变得可能接种反对人的papillomavirus (HPV) 那起因子宫颈癌多数病例, 但国家面对困难的决定在广泛使疫苗之前可利用。有挑战为国家根据费用等等。同时, 世界卫生组织开发国家可能使用拟定他们的由于HPV 接种的政策的信息。

这个文件的目的将突出子宫颈癌和预防的早检测。许多重要前进并且发生了在子宫颈癌的诊断和治疗。这回顾并且定义战略为反常子宫颈细胞学和组织学的诊断和管理。这些战略反射新信息关于子宫颈致癌作用的自然历史和掩护和诊断测试表现。最重要的组分在子宫颈癌的管理总将是主要预防。老练新测试为并且拥有巨大诺言为改善的筛选的反常掩护为子宫颈癌前体和蔓延性癌症和为反常子宫颈细胞学triage HPV 的侦查被开发了。了解HPV 免疫学允许HPV 传染和主要预防形式的初步发展的新和更加有效的治疗形式的发展, 包括HPV 疫苗。

简称:

HPV - 人的Papillomavirus
子囊- 非典型squamous 细胞未确定的意义
LSIL - 低档squamous intraepithelial 损害
HSIL - 高等级squamous intraepithelial 损害
CIN - 子宫颈intraepithelial 瘤形成
AGC - 非典型腺细胞
AIS - 腺癌在原处

疾病的发生/负担:

对癌症预防和控制的一个决议由谁采取了是会员国, 并且一个新远见和战略为打算保证的全球性免役对免役的等长接入为每个孩子、2005 年青少年和成人签了名在第58 世界健康大会期间。以疫苗的即将来临的介绍防止人的papillomavirus (HPV) 传染, 一种全面方法对防止合并接种、掩护和早期治疗- 的子宫颈癌- 开放新机会为加强再生卫生业务和建立学科链接(1) 。青年期健康项目开发打算提供建议在性健康焦点在怀孕和性被传送的传染预防包括HIV 的用户友好的服务。新干预的出现, 譬如HPV 疫苗, 能扩大范围这些服务和帮助集成其它干预, 因此使他们有吸引力对青年人。

子宫颈癌的全世界发生每100,000 位女性(所有年龄), 年龄被规范化对世界卫生组织标准人口2005 年
(来源: 世界卫生组织)

流行病学:

过去十年看了在子宫颈发育异常的自然历史的知识的卓越的增量。虽然多数传染与HPV 临床不是detectible, 女性更低的生殖短文的最共同地被认可的可看见的HPV 导致的损害是生殖或性爱疣(condylomata 尖) 。超过15 年前, 一个关系在HPV 传染和子宫颈癌之间被认出了。从那以后, 重要进步在了解病毒有, 特别在以下区域: 传输模式和风险因素联系了传输; 他们导致癌症具体病毒型的oncogenic 潜力和机制; 并且传染光谱, 范围从无症状载体州对公开疣、前造形术损害, 和蔓延性癌症。HPV 是性被传送的传染, 被认可作为必要的起因的99% 所有子宫颈癌。HPV 是高度流行, 与估计20 百万人民被传染在被团结心满意足。HPV 传染的发生上升, 与6.2 百万新传染年年被诊断。渐增流行率象82% 是一样高的, 强调事实所有性活跃个体是在获取HPV 传染高风险和是依于显现出的HPV 伴生的疾病。风险因素为疾病包括广泛伙伴, 高同等(五次或更多怀孕), 抽烟, 被削弱的多孔的免疫, 和年轻年龄在性关系的鼓动(2) 。每年在美国, 在2 和3 百万名之间妇女被辨认以子宫颈细胞学显示子囊, 并且1.25 百万名妇女被辨认与低档squamousintraepithelial 损害(LSIL) 。

人的Papillomavirus (HPV) 是小DNA 病毒以大约8,000 基本的对染色体。超过100 想像HPVs 被描述了; 大约40 种HPV 类型可能被发现在cervico-vaginal 区域。子宫颈癌的发展被限于增加子宫颈癌风险在被传染的妇女的一个子集病毒(高风险), 哪些HPV 16 和HPV 18一起占被观察的子宫颈癌盒的大约三分之二。HPV 传染的能力进步对敌意造成在大部份由E6 和E7, 主要oncoproteins 的生物化学的活动由HPV 染色体输入。虽然其它oncoproteins, 譬如E4 和E5, 被认为补全他们的活动, E6 和E7 从高风险型操作细胞周期管理者, 导致染色体反常性, 和阻拦apoptosis 。HPV 瞄准基础细胞在有层次的squamous 皮膜和metaplastic 细胞在有层次的squamous 皮膜和metaplastic 细胞在子宫颈的squamocolumnar 连接点。另外, HPV 也许传染endocervix 的腺皮膜, 造成腺瘤, 譬如腺癌在原处或蔓延性腺癌(3) 。发生从最初的传染导致癌症的发展的步包括克服主人免疫抵抗、HPV DNA 的可能的另外的变化的综合化入主人染色体, 和储积在被传染的寄主细胞之内。HPV 必须是坚持在主人上皮细胞之内作为一个初步进步往先进的造形术变动。

2001 年Bethesda 系统分类上皮细胞反常性(4):
Squamous 细胞

  • 非典型squamous 细胞(ASC)
    1. 未确定的意义(子囊)
    2. 不能排除HSIL (ASC-H)
  • 低档squamous intraepithelial 损害(LSIL)
    1. 包含的人的papillomavirus (HPV), 温和的发育异常, 和子宫颈intraepithelial 瘤形成(CIN) 1
  • 高等级squamous intraepithelial 损害(HSIL)
    1. 包含适度和严厉发育异常, 癌在原处, CIN 2, 和CIN 3
  • Squamous 细胞癌

腺细胞
  • 非典型腺细胞(AGC) (指定endocervical, endometrial, 或不否则指定)
  • 非典型腺细胞, 倾向造形术(指定endocervical 或不否则指定)
  • Endocervical 腺癌在原处(AIS)
  • 腺癌

HPV 和CIN 的自然历史:

多数妇女由HPV 传染无症状。病毒由一种反常Pap 测试结果, HPV 测试结果, 或临床显然生殖疣出现查出, 和很可能将解决没有治疗。HPV DNA 支架是极端共同在总人口, 被报告在一项研究中发生至少一次在3年的期间在60% 年轻妇女中(5) 。外推从这些被报告的承购率, 生存期渐增风险是至少80% 。大多数妇女清除病毒或压制它对水平没与相关CIN 2/3+, 并且为多数妇女这及时地发生。HPV 阳的期间是更短的并且清除可能是高的在更加年轻的妇女。HPV 出现是一个标志为诊断风险CIN 2/3+; 只1 在10 到1 在30 HPV 传染同反常子宫颈细胞学结果联系在一起, 与一个更小的比例与相关CIN 2/3+ 。在妇女之中以消极细胞学和一种正面HPV 测试结果, 只15% 将有反常细胞学结果在5 年之内。但是, HPV 是必要的为发展和维护CIN 3 (6) 。在纵向研究中, 间隔时间必需为50% 流行案件成为HPV DNA 阴性为HPV 类型被查出在注册是4.8 月为非oncogenic 型和8.1 月为oncogenic 型。但是, 这不是传染的期间的一个真实的措施因为它是未知的多久妇女被传染了当他们被发现正面的在注册的时候。在其它纵向研究中, 传染的期间是坚定的为事件传染。HPV DNA 的中间期间是8 个月。

从一个临床看法, 它是重要区别intraepithelial 瘤形成将进步对蔓延性癌症如果留给未经治疗。但是, 诊断类别现在可以得到有唯一普通的预计值, 和那价值减退当损害变得较不严厉。巨蟹星座前体包括CIN 3, AIS, 和较小程度CIN 2 。进步可能对癌症是更高的并且时间对进步是更短的当发育异常等级增加。虽然HPV 出现的表示作为CIN 可能发生在月病毒承购内, 时间路线从CIN 3 对蔓延性癌症平均在8.1 和2.6 年之间。这些的从容不迫的步幅改变在免役能干妇女意味, 进步风险的准确估计需要久后续时间。或许与临床实践相关是退化的估计对法线。子宫颈掩护的目标不是防止CIN 但防止和查出早期的蔓延性子宫颈癌和减少必死。CIN 2 或CIN 3 的侦查是没有掩护失败而是宁可掩护系统的目标。在青少年的自然历史研究中以最近被获取的HPV传染, 可发现的HPV 的平均长度是13 个月。在有一个原封免疫系统多数青年期病人, HPV 传染将解决在24 月内。HPV 传染将解决没有治疗的进一步证据各自地来自CIN 1和CIN 2, 70% 和50% 的决议的高速率。

Pap 污迹

HPV DNA 测试:

强的交互作用在传染之间以高风险类型HPV 和LSIL 、HSIL, 和子宫颈癌建议, HPVDNA 测试会是为妇女的管理的一个有用的工具以反常Pap 测试结果, 特别是在那些情况下以模棱两可的测试结果。在一种模棱两可的Pap 测试结果情况下, HPV DNA 测试可能帮助确定是否个体应该被提到为colposcopic评估。2001 年, 国民巨蟹星座学院完成了一大multicenter 被随机化的审判称被破坏的Significance/Low 等级Squamous Intraepithelial 损害Triage 研究非典型Squamous 细胞(ALTS) 。研究被比较的直接colposcopy, HPV DNA 测试由Hybrid Capture 2, 和重覆细胞学在妇女的管理以子囊和LSIL 细胞学。研究表示, 83% 妇女以LSIL 细胞学测试了正面为高风险HPV DNA, 限制有用性和HPV 的成本效益测试在区分哪名妇女以LSIL 细胞学应该接受colposcopy 。在妇女以子囊子宫颈细胞学掩护结果, ALTS发现了那triage 使用基于液体的细胞学单独有敏感性85% 为CIN 2 和CIN 3 损害当提到59% 妇女colposcopy 跟随第一重覆子宫颈细胞学掩护和67%跟随第二重覆子宫颈细胞学掩护。人papillomavirus 测试查出了超过90% CIN 2 和CIN 3 当提到只56% 患者colposcopy 。两HPV 测试和重覆细胞学比更老的妇女提到了更多妇女更加年轻比30 年colposcopy, 但HPV 测试是更敏感为CIN 2 并且CIN 3 根本变老(7) 。测试对于HPV DNA 有临床相关性为预言出现的风险CIN 2/3+ 和CIN 2/3+ 的发展的风险。美国社会为Colposcopy 和子宫颈病理学(ASCCP) 公众舆论会议推荐, HPV DNA 测试能被使用作为治疗测试为妇女与CIN 2 或CIN 3 至少6 个月跟随变革区域的切除或烧蚀。妇女与高风险HPV 会被提到为colposcopy 。

反常子宫颈细胞学和组织学的管理:

在青少年: 反常子宫颈细胞学的管理在青少年与那不同为成人人口在许多情况下。青少年的某些特征也许担保特别管理考虑。它重要避免良性损害的进取的管理在青少年因为多数子宫颈intraepithelial 瘤形成等级1 和2 退步。子宫颈组织的外科切除或破坏在一个nulliparous 青少年也许是损伤的对未来生育力和子宫颈能力。一个服从, 讲究健康青少年也许充分地服务以观察在许多情况。以下推荐对青年期人口是独特的和论及可能由cytologic后续, HPV 测试处理, colposcopy, 或这些的组合接近的临床情况。一种正面HPV 测试结果依照由Hybrid Capture 确定提到高风险HPV DNA 出现II 。测试对于低风险HPV 类型没有在子宫颈癌预防的角色。有HPV 测试结果阴性为高风险HPV DNA 的青少年与子囊应该有一个Pap 测试在12 个月。LSIL 测试结果可能由一个高风险HPV 测试监测由重覆细胞学在6 个月的间隔时间或在12 个月。这些个体应该接受colposcopy 为任一cytologic 反常性或HPV 传染坚持在1 年。直接colposcopy 是一个可接受的选择为青少年与LSIL (8) 。高等级squamous intraepithelial 损害(HSIL) 是要求colposcopic 评估由于组织学上被证实的CIN 2, CIN 3, 或子宫颈癌的一种更高的速率的重大cytologic 反常性。后续具体方法应该由医疗保健专家赋予个性。对后续的一种合理的方法能是或细胞学或colposcopy 在4 6 月间隔时间。

正常细胞学以正面HPV 测试: 对高风险HPV 的用途测试因为附属对子宫颈细胞学在妇女变老了30 年和更老最近被介绍。测试正面为HPV 在定期掩护有风险CIN 2/3 大约4%, 比风险低的妇女以一个正常细胞学结果为妇女以ASC 细胞学结果。因此, colposcopy 不被推荐象进一步测试在一个唯一HPV 正面, 细胞学消极结果以后。当前的专家的公众舆论推荐包括重覆细胞学和HPV测试在6-12 个月考虑到决议瞬变HPV 支架和colposcopy 只如果测试结果依然是反常(HPV 正面或ASC 或高品级细胞学结果) (9) 。

非典型squamous 细胞(ASC) 子宫颈细胞学: 选择为评估包括直接colposcopy, triage 对colposcopy 由HPV DNA 测试, 或重覆细胞学测试在6 个和12 个月。进取的调查应该被避免因为ASC 诊断是恶劣可再生的在观察员之间, 癌症风险是非常降低(0.1-0.2%), 并且风险CIN 2/3+ 为任一名单独患者是还降低(6.4-11.9%) 。测试对于oncogenic HPV 和提及对colposcopy 只为测试的那些妇女正面有及时诊断和能力好处再保险44-69% 患者没有colposcopy, 重大损害的他们的风险是非常降低。如果HPV 测试被选举, 测试结果是HPV 正面的那些妇女有一次15-27% 机会的有CIN 2/3+ 和应该被提到为colposcopy 。测试阴性为HPV的那些妇女可能被再保险, 怀有CIN 他们的风险2/3+ 是少于2%, 和他们可能预定于重覆细胞学测试在1 年。这个推荐的例外对HPV 后续是青少年, 蔓延性癌症风险接近零并且HPV 清除可能是非常高的。至少二个连贯后续细胞学测试, 以提及对colposcopy 为ASC 或高品级结果, 必需到达一个唯一HPV 测试的敏感性为CIN 2/3+ 的侦查。虽然后续细胞学测试也许允许一些妇女避免colposcopy, 等6-12 个月一个明确的诊断可能造成忧虑和可能的延迟在癌症诊断。另外, 后续损失的率是坚固的, 以15-25% 被报告在研究设置和54-81% 不顺从在临床实践设置(10) 。

低档squamous intraepithelial 损害(LSIL) 子宫颈细胞学: LSIL 的细胞学结果是次要个共同的反常细胞学结果和是频繁在更加年轻的人口以最近伙伴的更大的数字。LSIL 诊断同一种正面测试结果联系在一起为高风险HPV 在多数妇女(83% 妇女以LSIL细胞学在ALTS); 因此HPV 测试是极限值在triage 对colposcopy 。风险CIN 2/3+ 在最初colposcopy 随后而来和LSIL 结果是在15% 之间并且30% 在多数学习。所以, colposcopy 被推荐为LSIL 的评估。细胞学结果"非典型squamous 细胞- 不能排除HSIL" (ASC-H) 意欲整体上包括5-10% ASC 盒。CIN 2/3+ 的研究结果在24-94% 有ASC-H colposcopy 是适当的最初的诊断干预的细胞学结果病人中建议。这项术语使用使临床工作者警觉, CIN 3 或癌症风险超出那ASC 研究结果但缺乏把握必需为患者被给和HSIL 解释, 能提示切除如果colposcopic 评估是消极的(11) 。在妇女年岁30 年或老以ASC-H 细胞学结果, HPV 正面测试结果显著减少, 并且triage 对colposcopy 使用HPV 测试也许被考虑和以其它ASC 研究结果。否则, 妇女与ASC-H 应该关心时尚相似与妇女与LSIL; CIN 1 或法线的一个colposcopy 结果的后续应该包括或细胞学测试在6 个和12 个月或HPVDNA 测试在12 个月, 而不是切除。

高等级squamous intraepithelial 损害(HSIL) 子宫颈细胞学: 在妇女之中以HSIL 细胞学结果, CIN 2 或CIN 3 被报告了在70% 或更, 和1-2% 港口蔓延性癌症(12) 。假使风险的可看见的损害水平, colposcopy 和切片检查法被推荐。Endocervical 评估应该执行在non-pregnant 患者, 并且整个阴道应该被审查, 特别是当损害对应于细胞学结果不被发现。选择"看见并且款待" 管理计划也许被使用在这患者人数如果损害一致与CIN 2 或CIN 3 被看见。在有这样损害和不怀孕的妇女, LEEP 也许执行在参观和colposcopy 一样。在这些情况下, 子宫颈切片检查法被省去和一个endocervical 评估在LEEP 也许被考虑之后。

非典型腺细胞(AGC) 或腺癌在原处(AIS) 在子宫颈细胞学方面: 风险CIN 2/3+ 在妇女以AGC 细胞学结果是9-41%, 与27-96% 对比以AGC 厚待瘤形成。至少一半AIS 和腺癌结果将由squamous CIN 伴随。AIS 细胞学结果同histologic AIS 48-69% 风险和子宫颈(13 的) 蔓延性腺癌联系在一起38% 风险。Endocervical 刮术和colposcopy 是两个相对地厚脸皮为AIS 和腺癌, 但多数妇女以AGC 细胞学结果没有重大损害。妇女的最初的评估以AGC 结果由认识命令由风险CIN 2/3+ 早先被注意, 由可能性, 源泉的反常性也许是子宫内膜, 并且, 整个endocervix 是在危险中为AIS, 托管endocervical 采样。结果, colposcopy 和endocervical 采样应该包括在所有妇女的最初的评估以AGC 结果, 除了那些以指定"非典型endometrial 细胞" 的结果。妇女以非典型endometrial 细胞和正常endometrial 采样应该接受colposcopy 和endocervical 采样。Endometrial 采样被表明在妇女以非典型endometrial 细胞和所有妇女以变老35 年或更老的AGC 结果, 并且那些更加年轻比35 年以反常灵菌、疾病肥胖病、oligomenorrhea, 或临床评估建议endometrial 癌症。

人的papillomavirus (HPV) 疫苗:

新quadrivalent 疫苗, Gardasil, 保护免受四种HPV 类型(6, 11, 16, 18), 负责对70% 子宫颈癌和90% 生殖疣。这预防疾病的疫苗由non-infectious 被做HPV 象微粒(或病毒象微粒, VLP);它不包含thimerosal 或水银。疫苗被执行通过一系列的三肌肉注射在六个月期间(在0 个, 2 个, 和6 个月) 。在2006 年6月8日这疫苗由准许了粮食与药物管理局(粮食与药物管理局), 成为一准许了疫苗被开发防止子宫颈癌和其它疾病在女性由生殖HPV 传染造成。在6月29 日, 2006 咨询委员会在免役实践(ACIP) 投票推荐对quadrivalent 疫苗的用途在女性, 年龄9 到26 年纪。理想地, 疫苗应该被执行在性活动之前起始。但是, 是性活跃的还的女性也许受益于接种。已经被感染一个或更多HPV 类型他们未获取的女性只会得到保护免受疫苗type(s) 。临床试验展示了100% 效力在防止子宫颈前癌症由被瞄准的HPV 类型造成和几乎100% 效力在防止vulvar 和阴道前癌症和生殖疣由被瞄准的HPV 类型造成在妇女年龄之中16 到26 年, 是na5ive 对具体HPV 疫苗类型。数据不表明,疫苗有任一个HPV 传染或HPV 伴生的疾病的治疗作用, 包括现有的Pap 测试反常性或生殖疣(14) 。当它是可能的男性的接种也许为男性提供直接保健福利和间接保健福利为女性, 有当前没有效力数据可利用支持对HPV 疫苗的用途在男性。效力研究在男性持续。

编者按:

妇女以ASC 细胞学结果也许进行直接colposcopy, triage 对colposcopy 由高风险HPV DNA 测试, 或重覆细胞学掩护在6 个和12 个月。Triage 对colposcopy 应该发生在ASC 或高品级诊断以后的正面HPV 测试结果。测试阴性为HPV 或HPV 状态是未知的妇女与ASC 并且测试阴性为反常性使用colposcopy 应该有重覆细胞学测试在1 年。是HPV 正面或妇女与ASC-H 的多数妇女以ASC, LSIL, 或HSIL测试结果应该接受colposcopy 。对继续采取的行动的推荐未经治疗的CIN 1 包括细胞学测试在6 个和12 个月与colposcopy 为ASC 或高品级结果, 或一个唯一HPV 测试在12 个月, 与colposcopy 如果测试结果是正面的。孕妇与CIN 2 或CIN 3 也许接受后续与colposcopy 在各三个月期间, 应该被复评以细胞学和colposcopy 考试在6-12 个星期postpartum 或尔后。CIN 2和CIN 3 的治疗在怀孕不被表明。妇女与CIN 2 或CIN 3 应该被治疗(在缺乏怀孕) 以切除或烧蚀。CIN 2 的管理在青少年也许被赋予个性。

近似一半所有子宫颈癌发生在未被筛选的妇女。所以, 筛选是特别重要在或很少未被筛选的妇女。HPV 疫苗提供者应该通知被接种的女性那: 他们将需要规则子宫颈癌掩护因为疫苗不会提供保护反对导致子宫颈癌的所有类型HPV; 他们应该实践防护性行为(即, 节欲, 一夫一妻, 限制他们的性伙伴的数字, 和使用避孕套), 因为疫苗不会防止生殖疣所有盒- 亦不它将防止其它由性交传染的疾病; 他们不能接受疫苗的充分的好处在他们变得性活跃之后(和可以已经获取疫苗HPV 类型) 或如果他们不完成充分的疫苗系列。

Resources:

  1. World Health Organization
    Planning and implementing cervical cancer prevention and control programs: A manual for managers
  2. American Society for Colposcopy and Cervical Pathology
    CONSENSUS GUIDELINES: Guidelines on Management of Women with Histological Abnormalities
  3. US Food and Drug Administration
    Quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine, 2006 (product approval information: licensing action).
  4. U. S. National Institutes of Health (NIH)
    Cervical Cancer

References:

  1. Pollack AE, Balkin M, Edouard L et al. Ensuring access to HPV vaccine through integrated services: a reproductive health perspective. Bulletin of the World Health Organization 2007;85:57-63
  2. Centers for Disease Control and Prevention. Genital HPV Infection - CDC Fact Sheet. Centers for Disease Control and Prevention. 2004
  3. Scheurer ME, Tortolero-Luna G, Adler-Storthz K. Human Papillomavirus infection: biology, epidemiology, and prevention. International J Gynecology Cancer 2005;15(5):727-746
  4. ACOG Practice Bulletin. Management of Abnormal Cytology and Histology. Number 66, September 2005.
  5. Einstein MH, Burk RD. Persistent human papillomavirus infection: definitions and clinical implications. Papillomavirus Rep 2001;12:119-123. (Level III)
  6. Castle PE, Wacholder S, Sherman ME et al. Absolute risk of a subsequent abnormal pap among oncogenic human papillomavirus DNA-positive, cytologically negative women. Cancer 2002;95:2145-2151. (Level II-2)
  7. Sherman ME, Schiffman M, Cox JT. Effects of age and human papilloma viral load on colposcopy triage: data from the randomized Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS). J Natl Center Inst 2002;94:102-107
  8. ACOG Committee Opinion. Evaluation and management of abnormal cervical cytology and histology in the adolescent. Number 330, April 2006.
  9. Wright TCJr, Schiffman M, Solomon D et al. Interim guidance for the use of human papillomavirus DNA testing as an adjunct to cervical cytology for screening. Obstet Gynecol 2004;103:304-309. (Level III)
  10. Kim JJ, Wright TC, Goldie SJ. Cost-effectiveness of alternative triage strategies for atypical squamous cells of undermined significance. JAMA 2002;287:2382-2390. (Level III)
  11. Guido R, Schiffman M, Solomon D, Burke L. Post-colposcopy management strategies for women referred with low-grade squamous intraepithelial lesions or human papillomavirus DNA-positive atypical squamous cells of undetermined significance: a two-year prospective study. ASCUS LSIL Triage Study (ATLS) Group. Am J Obstet Gynecol 2003;188:1401-1405. (Level II-2)
  12. Jones BA, Davey DD. Quality management in gynecologic cytology using inter-laboratory comparison. Arch Pathol Lab Med 2000;124:672-681. (Level III)
  13. Oliveira ER, Derchain SF, Rabelo-Santos SH et al. Detection of high-risk human papillomavirus (HPV) DNA by Hybrid Capture II in women referred due to atypical glandular cells in the primary screening. Diagn Cytopathol 2004;31:19-22. (Level III)
  14. Villa LL, Costa RL, Petta CA et al. Prophylactic quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, and 18) L1 virus-like particle vaccine in young women; a randomized double-blind placebo-controlled multicenter phase II efficacy trial. Lancet Oncol 2005;6(5):271-278
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