反复流产

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反复流产(RPL)的患者和医生的一个令人沮丧的问题。自然流产或流产是指怀孕前20周妊娠或胎儿体重500克或更少的损失。妊娠是一个复杂的的过程,涉及许多错综复杂的胎儿和产妇的环境之间的相互作用。从遗传,解剖,内分泌,免疫,或血栓疾病,以及不明原因的任何号码(1) 可导致流产。尽管综合评价,复发性流产(RPL)的原因不能被确定为超过一半的受影响的夫妇。谨慎的安慰和鼓励是非常重要的 - 这是仔细监测。复发性流产(RPLS)并不意味着必然性。即使当病人有没有一个已知病因的RPLS,未来的结果可能不会暗淡。在考虑流产的可能性,而不考虑具体的诊断,一名已怀孕没有损失的女人有一个15%的机会与未来怀孕的损失。对于一个女人与一个不明原因的前损失,下次怀孕的风险损失上升至13%和30%,有两个原因不明的损失。然而,即使是与患者有4个前怀孕损失携带下次妊娠足月的可能性是60%(2)。管理与RPL的病人最重要的方面是经常性的沟通,教育和情感上的支持。应谨慎保证提供的大部分,约70%的患者最终会取得成功怀孕。仔细监测是必要的,因为RPL的妇女在妊娠等并发症,如早产和宫外孕的风险增加也。

本文件的目的是概述反复流产(RPL)的和潜在的治疗,在适用情况下的原因。人类生殖是一个低效的过程。只有15%至30%的受精卵在可行的妊娠结果。完整的评估和治疗成功后,谁经历过自然流产的夫妇往往害怕再次怀孕。这些病人需要在他们的头三个月密集医生的支持。辅导有关治疗方案的患者时,这种审查可以作为一个有用的资源。

定义

反复流产(RPL)是目前定义为三个或更多的连续临床公认怀孕怀孕之前,妊娠20周(不包括 - 生化,宫外孕和葡萄胎妊娠)的损失。大约2%的女性有连续两次怀孕损失。传统上,RPL的,这会影响约1%的夫妇,是指损失了3个或更多的连续怀孕。然而,经过两次流产第三损失的风险约30%,而三年后损失的风险约33%(3)。由于这种差别很小,许多临床医生将开始后两亏RPL的评价。中老年妇女,这种做法可能会特别有用。小学的RPL是指那些从来没有达到怀孕,而中学的RPL是指那些至少有一个正常妊娠流产遵循的患者。流产的风险是携带至少一个怀孕足月的妇女谁低,而流产增加的历史,在随后的怀孕流产的机会。产妇年龄也是一个强有力的预测经常性损失。

流行病学

临床上公认的妊娠,10%至15%,造成自然流产。这些怀孕的损失大多是临床上明显的妊娠12周。胚胎或胚胎的消亡,通常会出现至少1周前流产的临床特点,被人们所认识。曾经被认为RPL的风险逐步增加有三个自然流产后,随后自然流产的机率为80%的女人在每个自然流产和结果。目前,它认为,自发的风险与怀孕的损失数量增加,但非常缓慢,很少超过40%至50%。对于一个女人,谁拥有了一个活产,即使她有多个自然流产,她在今后的怀孕自然流产的危险是妊娠的30 %%(4)

病因及风险因素

RPL的下列原因造成被广泛接受。 RPL的workup是否定的,在超过50% 的患者(5)。然而,成功怀孕发生在35%至80%的夫妇已为RPL的评估,无论病因及治疗(5)。不明原因的RPL夫妇成功怀孕的机会更​​高。

反复流产的病因

  • 染色体;
  • 解剖/子宫因素;
  • 传染病;
  • 内分泌失调;
  • 免疫紊乱;
  • 继承thrombophilias;
  • 环境和其他协会。

风险因素:

  • 怀孕前的损失;
  • 推进产妇年龄;
  • 增加校验 - "生殖补偿"
  • 去年怀孕的负面结果;
  • 高级胎龄损失时(ES)。

诊断和管理

没有损失的具体数字或牢固确立的标准,法官的评价为RPL或定义的测试范围。的决定,必须因材施教,并考虑妇女的年龄,时间和周围的早期妊娠损失的情况下,个人和家庭病史,夫妇的焦虑水平的要素,必须考虑到。时存在下列任何临床研究和治疗,可能会考虑在夫妇有两个连续的自发损失:在任何早期流产胚胎的心脏活动观察,年龄> 35岁;;正常核型产品的概念从早期的损失和不育。

染色体异常

染色体异常发生在64%至88%的孤立的自然流产(5)(6)。其中,62%至70%是常染色体三体,8%至20%的三倍体或四倍体,6%是染色体结构异常有关。在RPL的染色体异常的患病率至少50%,通常是与母亲的年龄。在患者接受体外受精(试管婴儿),胚胎植入前的失败是相关的染色体异常在67%至85%的情况下(7)。复发性流产患者的胚胎植入前染色体演示了monosomies 6倍的比率增加。经常性的非整倍体(染色体异常)可以证明,在两年多的三分之二以后怀孕后,在第一次怀孕的诊断。染色体异常的病因尚未完全了解。大多数非整倍体在第一减数分裂帐户出现异常。确切的机制,通过它发生这种情况正在调查之中。年龄相关的遗传因素,如染色体,倒置,易位,帐户为3.5%,4.4%来自非整倍体RPL的脆性位点。其中,易位是最经常发现的RPL。主要有两种类型的易位:互惠,在这两个不同的染色体片段交换,罗伯逊,其中有两个acrocentric染色体的着丝粒融合。平衡易位,可能会导致正常的运营商,但可以导致后代的不平衡重排,从而流产。流产产妇易位多见。

在临床上公认的人权观念的染色体异常的频率和分布(8)

AbnormalitySpontaneous AbortionStillbirthLive BirthProbability of Survival at Term
All5050.55
Trisomy 167.5------0
Trisomy
13, 18, 21
4.52.70.1415
(3, 5, 22)
XXX, XXY, XYY0.30.40.1575
All other trisomies13.80.9---0
45XO8.70.10.011
Triploidy 3N6.40.2---0
Tetraploidy 4N2.4------0
Structural2.00.80.345

子宫因素

先天性和获得10%至15%的妇女与RPL的子宫异常占sonohysterography(倍频)或子宫输卵管造影(HSG) 确定(9)。磁共振成像(MRI),可能需要准确区分纵隔和双角子​​宫。

苗勒道畸形:先天性畸形的苗勒道清单,作为结果的频谱部分隔,完成重复上生殖道(见下图)。纵隔子宫是最常见的苗勒的异常,关系最密切的相关性流产(自然流产率65%),而且最容易成功宫腔镜下鼻中隔成形术纠正畸形。子宫didelphys,双角子宫与自然流产率约40%。然而,妇女的子宫didelphys或双角子宫与腹部metroplasty程序很少表示。宫颈环扎可能有助于改善妊娠结局,双角子宫的妇女和那些与unicornuate子宫或子宫didelphys previable交付的历史,或在怀孕早期表现出渐进宫颈缩短。

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图1。先天性子宫异常
图1。先天性子宫异常
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子宫肌瘤等解剖因素:子宫肌瘤是RPL的妇女往往被确定,但只有粘膜下肌瘤和较大的肌壁间肌瘤,侵占或扭曲子宫腔显着。宫腔粘连宫腔镜松解后改善妊娠结局,RPL的罕见,但建立的原因。最后,虽然diethylstilbesterol(DES),于1971年禁止,受影响的妇女仍偶尔可见。子宫内暴露于DES的约70%的女性有子宫发育异常和自然流产了两方面的风险增加,约24% (10)。环扎应考虑与DES暴露和孕中期损失或早产史的妇女。

传染病

虽然感染是妊娠不良妊娠结局后者的常见原因,一致协会之间没有感染和RPL已被证明。无论衣原体也不支原体种,常见原因早产和其他并发症后的头三个月,已被最终确定为RPL的事业。 ,然而,这可能是与非经常性或零星流产。常规血清学检测,子宫颈癌的文化,子宫内膜活检检测与RPL的女性生殖器感染是没有道理的。宫颈炎,慢性或复发性细菌性阴道炎,或盆腔感染等症状的妇女感染的评价应该是有限的。

内分泌原因

内分泌失调是比较少见的原因,RPL的,而且还包括:糖尿病,亚临床甲状腺疾病,多囊卵巢综合症(PCOS);高泌乳素血症;黄体期缺陷。血糖和糖化血红蛋白水平的评价是表示对已知或怀疑有糖尿病的妇女,但否则是不必要​​的。它的建立,以及控制糖尿病不会增加自然流产的危险。甲状腺疾病是很容易识别和治疗,并应排除由促甲状腺激素(TSH)测定,哪怕是细微的异常,可能影响妊娠结局的影响虽然有争论,如果有一个真正关系到RPL。也是与胰岛素抵抗的RPL,和PCOS患者已自然流产。这可能是通过受损的纤溶反应介导的事实证明,妇女与PCOS和RPL纤溶酶原激活物水平升高抑制剂1(PAI - 1)(11)。 PAI - 1水平升高可能阻碍滋养细胞植入和尿激酶型纤溶酶原激活物介导的入侵。超过PCOS患者卵泡液中发现的潜在的胚胎的其他因素包括血糖,胰岛素样生长因子1(IGF - 1),和雄激素水平。 PCOS患者本身并不能预测流产的危险。然而,肥胖是独立与流产。回顾和小的病例对照研究显示,与二甲双胍治疗降低PRL的风险(11) 从42%到62%至26%至29%的PCOS的妇女。较大的前瞻性研究是必要的,以确认这种关联。催乳素水平升高已与RPL的关联,并与溴隐亭治疗已被证明能增加正常妊娠的可能性。

黄体期缺陷

-子宫内膜活检证实,表现出缺乏孕激素的影响周期的预期-是黄体期缺陷的发病率同样为那些不孕不育的历史育龄妇女(12)。因此,尽管有合理的理论,即黄体期缺陷是RPL的潜在原因,只是它是如何诊断仍然不明朗。黄体期缺陷的发生率,其中有一个在孕激素的相对不足,是RPL的患者的2.5 % (12)。虽然现有文献已矛盾,15个随机对照试验的Cochrane系统评价得出结论,在怀孕的头三个月开始补充孕激素,提高患者复发的结果,但不是孤立的,在第一或第二学期的损失妊娠(13)。由于数据显示与孕中期的损失,而当时胎盘分泌孕激素的作用上采取妇女受益,孕激素在此设置的有效性背后的理论是其作为平滑肌松弛的行动。管理和孕激素剂量的路线不同之间的回顾性研究。一些试管婴儿的研究表明,口服孕激素是逊色于肌肉注射制剂(14)。尤其是与不孕不育人口,这是早期补充的重要,开始还为时过早。试管婴儿的数据显示,过度加速子宫内膜,可能反而会降低胚胎着床率。因此,前一个积极的妊娠试验结果提供补充时,患者必须监测排卵。 RPL的患者,当然,如果它发生在第一孕期 - 补充应继续至少要等到9周的胎龄。植入发生在排卵后大约一个星期,但在时间安排是有回旋余地的。有时患者会忘记,直到后来在他们的孕激素补充的周期,并在怀孕率没有差别已经注意到。

治疗的黄体期缺陷

孕酮阴道栓剂:25毫克,一天两次,促黄体激素(LH)浪涌后3天开始,直到怀孕8个星期的持续;

孕酮石油肌肉注射(IM):12.5毫克/即时LH峰后的第3天开始,直到怀孕8个星期的持续的一天;

微粉化孕酮:200毫克/天口开始的LH峰后3天,直到怀孕8个星期的持续;

克罗米芬:经口50毫克/天,连续5天在月经周期的3-5天(没有怀孕补充必要的)开始。

免疫因素

无论是自身免疫性疾病和同种免疫机制作为RPL的原因有牵连。自身免疫性疾病涉及的免疫反应,针对一个特定的主机或自我部分。同种免疫紊乱涉及一个异常的产妇,胎儿或胎盘抗原包括母体的细胞毒抗体,缺席产妇的阻断抗体,和自然杀伤细胞的功能和分布中的扰动的免疫反应。

自身免疫性疾病

自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮(SLE)和抗磷脂综合征(APLS)识别和可治疗疾病和RPL的关联。狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体,临床上使用最广泛接受的抗体,并有相关的各种医疗问题,包括动脉和静脉血栓形成,自身免疫性血小板减少症,及胎儿的损失(15)。除了对胎儿的损失,一些产科并发症已与抗磷脂抗体,包括先兆子痫,胎儿宫内生长受限,胎盘功能不全,早产。

抗磷脂综合征(APLS)

抗磷脂综合征(APLS)是一种自身免疫性疾病的特征性的临床特点和具体层次循环抗磷脂抗体的存在定义。由于个人与杀伤人员地雷的约70%是女性(16),它是在育龄妇女中相当常见。抗磷脂抗体的抗体具有特异性蛋白结合细胞表面带负电荷的磷脂的多元化集团。尽管杀伤人员地雷的患病率及临床意义,存在争议APLS测试和诊断条件的,应当责令测试的迹象。缺乏精心设计和控制杀伤人员地雷的诊断和管理研究的辩论结果, 大部分(17)。原发性抗磷脂综合征是指患者与杀伤人员地雷,但没有其他公认的自身免疫性疾病(18)。然而,如系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病,往往与条件并存。当它发生在其他自身免疫性疾病的设置,它被称为继发抗磷脂综合征(18)。定向杀伤人员地雷被认为是目前如果至少有一个临床标准和实验室条件之一得到满足(17)

临床产科:

  1. 妊娠10周前三次以上连续自然流产;
  2. 一个或多个原因不明或超出妊娠10周的胎儿死亡
  3. 重度子痫前期或胎盘功能不全,需要妊娠34周前出生。

血管栓塞:

  1. 不明原因的静脉血栓形成;
  2. 不明原因的动脉血栓形成;
  3. 任何组织或器官的小血管血栓形成,没有明显证据显示血管壁的炎症。

实验室

  1. 抗心磷脂抗体IgG或IgM亚型在中高滴度,两个或两个以上的场合至少6周,通过标准化的酶联免疫吸附法测定;
  2. 两个或两个以上的场合,相距至少6周,检测血浆狼疮抗凝目前,根据国际血栓与止血学会的指导方针,在下面的步骤:
    • 长期磷脂依赖性凝血筛查试验(如高岭土凝血时间,活化部分凝血活酶时间,罗素的毒蛇毒液时间冲淡,稀释凝血酶原时间)的示范;
    • 未能纠正长时间的筛选试验,通过与正常的血小板穷人血浆混合;
    • 缩短或更正除了过剩的磷脂长期筛选试验;
    • 排除其他凝血(如第八凝血因子抑制剂,肝素)作为临床指征。

杀伤人员地雷,在怀孕期间的管理:在怀孕期间治疗的杀伤人员地雷的目标是改善,减少流产,先兆子痫,胎盘功能不全,和早产的危险的孕产妇和胎儿新生儿的成果,以减少或消除产妇的血栓风险。两个最近的评论(19)都强调,这种情况下,系列和治疗试验往往包括个人的杀伤人员地雷的诊断分为两组内:血栓事件的历史和那些没有历史。治疗妇女与无血栓性事件的杀伤人员地雷是有争议的。最近的一项荟萃分析表明,妇女与经常性流产的临床标准,预防性肝素和低剂量阿司匹林可减少50%的流产(20)。出现这种结合疗法优于低剂量肝素,单独或强的松。对于没有一个血栓性事件的历史杀伤人员地雷的妇女,有些医师建议在受孕前肝素的启动,虽然没有临床试验支持这一建议。大多数专家建议在产科APLS的妇女产后血栓6-8 周(21) 。这些患者的抗凝治疗围产期管理的几种方法可用。在本机构的管理是:

  • 肝素(10K - 20K单位皮下或0.7mg/kg/day低分子肝素[低分子量肝素]皮下)和/或
  • 阿司匹林(81毫克)+肝素(以上)。

治疗可能发起的成见后记录结果没有检测到差异的可行性(22)。其他疗法已用于治疗孕妇与杀伤人员地雷的建议包括糖皮质激素和静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。一些病例系列报道泼尼松和小剂量肝素治疗的杀伤人员地雷的妇女的成功怀孕率60-70%(22)。由于免疫球蛋白的疗效尚未被证实在适当的设计研究和药物是极其昂贵的的,这是不建议作为主要的治疗。

同种免疫疾病

Fas配体;免疫抑制剂,如HCG,PAPP - A,和孕激素;的经产妇滋养细胞表达HLA - G的非免疫原性的免疫系统,结果的胎儿和胎盘移植验收和增加产妇皮质醇水平。 HLA的丈夫和妻子之间的共享是理论上的结果在妊娠特异性抗体,保护半外国胎儿从母体排斥的情况下。然而,目前所有的怀疑alloimmunopathology评价方法,包括HLA检测,免疫细胞的评价(混合淋巴细胞培养,自然杀伤细胞分析),和细胞因子的测试研究。无论是两个主要的免疫疗法,提倡妇女的RPL,父系白细胞免疫和第四免疫球蛋白的同种免疫疾病的治疗已被证明是有效的(23)

继承Thrombophilias

导致胎盘血栓形成的凝血因子基因突变导致的继承thrombophilias已成为一个潜在的重要原因RPL的(24)。然而,这些基因突变的妇女多数已完全正常的生殖结局。有超过一种类型的突变或胎儿的继承突变的妇女,可在自然流产的风险更大。尚未建立筛选越来越多的认可thrombophilias RPL妇女的迹象。目前,筛选适当似乎一个可疑的损失(后10周妊娠或胚胎的心脏活动的检测)或其他妊娠并发症的历史与其他不明原因的RPL可能导致血栓形成或胎盘功能不全(先兆子痫,胎儿宫内生长受限的妇女,胎盘早剥)。除了收购血栓形成的诊断狼疮抗凝物和抗心磷脂抗体,筛选包括因子V Leiden和凝血酶原基因突变G20210A的测试。他们是两个最常见的遗传原因引起的静脉血栓栓塞和最高度的thrombophilias与不良妊娠结局相关的(25)。这些突变在欧洲血统(高达15%)的发病率是比较高的,但非常低亚洲人,非洲人和美洲印第安人(25)。活化蛋白C抵抗的测量是一个更具全球性的测试,检测活化蛋白C抵抗的继承和收购的形式。为亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因突变,血清同型半胱氨酸和抗凝血酶Ⅲ,蛋白S和蛋白C缺陷筛查可能也值得考虑,基于过去和家庭病史(26)

鉴于现有的数据,有足够的证据支持RPL的初步评价的一部分,为血栓形成的筛选。此外,它是未知的治疗是否会改善这些妇女的妊娠结局。大多数早期妊娠的损失是由于非整倍体和理想情况下所有的RPL(和胎儿死亡)的妇女应当有完整workups,包括染色体核型的损失之前排除其他原因归咎于损失,以thrombophilias。 Thrombophilias令人信服地与胎儿死亡的相对危险度增加,但不是经常性的头三个月的损失。同样,治疗可以帮助那些与血栓形成和胎儿死亡,但治疗尚未测试与经常性的头三个月亏损及血栓形成的妇女。初步数据表明,阿司匹林和肝素结合治疗可改善与RPL及血栓形成,但准妇女妊娠结局,对照试验是必需的。

环境和其他协会

吸烟会增加自然流产的风险,并应劝阻。超过两年,每天和高咖啡因消费饮料(超过300毫克/天)的酒精消费量可能会增加流产的风险,最好避免。自然流产的病原体(27),环境毒素,如重金属(汞,铅),有机溶剂(如perchlorethlene或干洗溶剂),电离辐射,麻醉气体有牵连。暴露视频终端,电热毯或加热水床,是不是与RPL的风险增加。运动项目不增加风险,并卧床休息,不会减少RPL的风险。

Recurrent Pregnancy Loss Checklist
Laboratory TestsDateResult
SHG or HSG
Karyotype
♀ ♂

Fasting insulin/glucose; HbA1C
MTHFR (C677T or A1298C)
Homocysteine
PG20210A
Factor V Leiden
Protein C
Protein S
Antithrombin III
Lupus anticoagulant
Anticardiolipin antibodies

IgG

IgM
β2- glycoprotein-I antibodies

IgG

IgM
TSH
Thyroid peroxidase antibody
Prolactin
Tissue transglutaminase IgA/total IgA

Abbreviations: SHG -- sonohysterography; HSG -- hysterosalpingography; MTHFR -- methylene tetrahydrofolate reductase; TSH -- thyroid stimulating hormone;

后续

完整的评估和治疗成功后,谁经历过自然流产的夫妇往往害怕再次怀孕。这些病人需要在他们的头三个月密集医生的支持。它是有用的夫妇,自然流产的危险增加怀孕的期限减少:观察妊娠囊(12%),卵黄囊(8%),胚胎头臀长度的增加(> 5毫米,7%; 6-10毫米,3%;> 10毫米,<1%)。怀孕6周的胚胎心脏活动的观察,减少至3%的自然流产的危险 - 5%。然而,随后的自然流产的发病率较高时有其他异常的超声所见:缓慢或晚期出现的心脏活动,大小和/或日期不符,或subchorionic血肿。最后,胚胎的心脏活动的预后价值从不到5%的妇女自然流产率增加产妇年龄35岁以下的妇女年龄在40岁及以上29%的跌幅。

摘要

自然流产是妊娠最常见的并发症。 40%至50%的conceptuses失去了预期月经前,30%至35%,均达到或错过月经丢失。传统的反复流产(RPL)是指损失了3个或更多的连续怀孕;然而,许多临床医生将开始后两亏RPL的评价,因为两个流产后的第三个亏损的风险约30%,而风险,三年后的损失约为33%。中老年妇女,这种做法可能会特别有用。流产的风险是携带至少一个怀孕足月的妇女谁低,而流产增加的历史,在随后的怀孕流产的机会。产妇年龄也是一个强有力的预测经常性损失。 RPL的主要原因是染色体,解剖/子宫,内分泌,免疫,并thrombophilic。与RPL的夫妇的评价应包括以下内容:父母的染色体核型与sonohysterography(倍频),输卵管子宫评价和/或宫腔镜;杀伤人员地雷的评价:狼疮抗凝,抗心磷脂抗体,抗体,β2-糖蛋白,我为workup继承thrombophilias;如果10周后发生的损失和血清催乳素水平。 RPL的workup是否定的,在超过50%的患者。然而,成功怀孕发生在35%至80%的夫妇已为RPL的评估,无论病因及治疗。重要的是要记住,他们正在为RPL的评估夫妇有高层次的抑郁症和压力。一些研究表明,心理支持,可能会降低不明原因的流产率。最后,患者可以放心,即使没有治疗,成功怀孕,在大多数情况下发生。

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