Valeur de la cytologie cervicale : Dysplasie Cervicale et HPV

Bulletin WHEC pratique clinique et la gestion des lignes directrices pour les fournisseurs de soins de santé. Subvention à l'éducation fournie par la santé des femmes et Centre d'éducation (WHEC).

Dysplasie ou moyens intraepithelial cervicaux croissance et développement désordonnés du neoplasia (CIN) de la doublure épithéliale du cervix. Bien que le cancer cervical ait été la principale cause de la mort de cancer aux Etats-Unis en quelques années 30, l'incidence et la mortalité du cancer cervical ont diminué par presque une moitié depuis le début des années 70, en grande partie en raison du criblage répandu avec l'cPap-essai. La nouvelle technologie pour exécuter la cytologie cervicale évolue rapidement, de même que des recommandations pour classifier et interpréter les résultats. Aux Etats-Unis le cancer cervical est le tiers la plupart de malignancy gynécologique commun et dans les pays où le criblage cytologic n'est pas largement cancer disponible et cervical reste commun.

Les programmes de criblage cervicaux de cytologie ont nettement réduit l'incidence cervicale de cancer dans les communautés. Le but de ce document est de fournir un examen de la meilleure évidence disponible sur le criblage du cancer cervical.

Valeur de la cytologie cervicale

Le criblage cervical de cytologie est, à bien des égards, l'essai de criblage idéal. Le cancer cervical a une phase premalignant définie de beaucoup d'années, qui permet aux essais répétés de réduire de manière significative l'impact de différents résultats d'essai faux-négatifs. La cytologie cervicale est peu coûteuse et est aisément acceptée par des femmes. Le traitement est efficace en ramenant la chance de la progression à la maladie invahissante. En dépit des mesures et du traitement efficaces de criblage, on l'estime que 50% des femmes qui sont diagnostiquées avec le cancer cervical n'ont jamais eu le criblage cervical de cytologie. Encore 10% n'avait pas été examiné dans les 5 années avant diagnostic. Ainsi, une approche à réduire l'incidence et la mortalité du cancer cervical serait augmenter des taux de criblage parmi les femmes qui actuellement ne sont pas interviewées ou de subir examiner rarement (1).

Dans certains cas le cancer cervical est non détecté en dépit d'un essai de criblage récent en raison des erreurs dans le prélèvement, l'interprétation, ou le suivi. Les erreurs de prélèvement se produisent quand des cellules dysplastic sur le cervix ne sont pas transférées à la glissière; des erreurs de l'interprétation sont attribuées au manque d'identification des cellules anormales dans le laboratoire. Ces deux sources des résultats d'essai faux-négatifs sont associées à 30% des nouvelles caisses du cancer cervical tous les ans (2). Le problème des erreurs dans l'interprétation est compliqué par contradiction parmi des cytologists.

Techniques sur la cytologie cervicale

Le prélèvement implique de de se rassembler exfoliated des cellules l'ectocervix et canal endocervical et transfert d'elles à une glissière de verre de microscope ou dans un milieu liquide de transport pour la revue. La préparation patiente et la technique appropriée de fournisseur peuvent aider à optimiser la collection de cellules (3):

  • Des cellules devraient être rassemblées avant l'examen à deux mains.
  • Le soin devrait être pris pour éviter de souiller l'échantillon avec du lubrifiant.
  • Si déterminer les maladies sexuellement transmises est indiqué, la collection de cellules pour la cytologie cervicale devrait être entreprise d'abord.
  • Dans le meilleur des cas, la partie entière du cervix devrait être évidente quand l'échantillon est obtenu.
  • Le tamponnage courant de la décharge du cervix peut avoir comme conséquence les échantillons cytologic de technique des cellules limitée.
  • Dans un effort de réduire sécher à l'air l'objet façonné, le spécimen devrait être transféré aussi rapidement que possible et fixé.

En exécutant la cytologie cervicale par la préparation standard, une glissière simple, combinant les échantillons endocervical et ectocervical, ou deux glissières séparées peut être employée. La considération la plus importante est fixation rapide. Si des préparations liquide-basées sont employées, l'immersion rapide dans des médias liquides est également importante.

Dispositifs De Criblage

En quelques années 80 où de nouveaux dispositifs ont été développés pour augmenter la collection de exfoliated des cellules du cervix. Celles-ci ont inclus les brosses en nylon pour prélever l'endocervix et l'"balai" prélevant les dispositifs, qui prélèvent simultanément l'ectocervix et l'endocervix. Ces dispositifs ont été montrés pour augmenter la quantité de cellules capturées de la zone de transformation et pour augmenter la quantité de cellules dysplastic rassemblées en comparaison avec les applicateurs coton-inclinés et les spatules d'Ayre en bois. Dans 1996 la nourriture des USA et l'administration de drogue ont approuvé le premier de deux préparations liquide-basées actuellement disponibles de cytologie pour le criblage cervical. En outre, on a lancé sur le marché des technologies automatisées et sur ordinateur qui emploient des images digitalement balayées pour faciliter le criblage primaire.

Résultats De Cytologic

La nomenclature pour rapporter des résultats cervicaux de cytologie a subi plusieurs changements. Le système de Bethesda du reportage est le système le plus largement répandu aux Etats-Unis (4). Dans 2001 la terminologie révisée qui est largement répandue aux Etats-Unis est comme suit:

  • Adéquation de spécimen - des glissières doivent être rapportées comme "satisfaisantes" ou "insuffisantes" pour l'interprétation. La présence ou l'absence d'un composant endocervical ou de transformation de zone est décrite dans la partie narrative du rapport de laboratoire, de même que d'autres indicateurs de qualité, tels qu'obscurcir en partie l'inflammation ou le sang. Si une glissière est classée par catégorie comme insuffisante, la raison devrait être indiquée. Si des anomalies sont trouvées sur une glissière autrement insuffisante, on le considérera par définition satisfaisant pour l'interprétation.
  • Négatif intraepithelial pour la le lésion ou le malignancy - cette désignation devrait être employée pour des glissières sans l'évidence cytologic du neoplasia. Cette catégorie inclut des résultats précédemment indiqués en tant que "changements cellulaires bénins". Pour le moment où des organizations spécifiques sont identifiées (par exemple , des vaginalis de Trichomonas, espèce de candida, espèce d'actinomyces et des changements cellulaires conformés au virus recto d'herpès), elles sont rapportées et classées par catégorie en tant que "négatif la lésion intraepithelial ou le malignancy". Les cellules d'Endometrial ont trouvé dans une femme âgée 40 ans ou plus vieux sera énuméré sous cette catégorie, mais la conclusion des cellules endometrial ne sera pas rapportée par habitude si remarquable chez les femmes plus jeune que 40 ans.
  • Cellules squamous atypiques - l'anomalie épithéliale ASCUS a été remplacée par "les cellules squamous atypiques" (ASC) avec des sous-catégories "cellules squamous atypiques d'importance indéterminée" (Asc-nous) et "les cellules squamous atypiques ne peuvent pas exclure HSIL" (Asc-h-h). On a éliminé le modificateur de la "faveur réactive". La catégorie Asc-h-h a été présentée pour inclure ces changements cytologic suggestifs de HSIL mais de manquer des critères suffisants pour l'interprétation définitive.
  • Cellules glandulaires atypiques - cette limite indique les cellules montrant l'atypia qui sont d'origine glandulaire plutôt que squamous et remplace le terme "cellules glandulaires atypiques d'importance indéterminée". La conclusion des cellules glandulaires atypiques sur la cytologie est pour être associée aux anomalies squamous et glandulaires qu'est Asc-nous, et le travail vers le haut exigé des cellules atypiques est plus agressif. La terminologie 2001 subdivise les cellules glandulaires atypiques par le type de cellules, c.-à-d., cellules endocervical atypiques, cellules endometrial atypiques, ou cellules glandulaires atypiques pas autrement indiquées.
  • Les lésions intraepithelial squamous de qualité inférieure (LSIL) - la nomenclature 2001 combine des résultats cytologic de CIN 1 (dysplasie douce) et de ceux conformés aux infections humaines du papillomavirus (HPV) dans la catégorie LSIL.
  • Les lésions intraepithelial squamous à haute teneur (HSIL) - la nomenclature 2001 maintient la catégorie de HSIL, qui combine CIN 2 et CIN 3 (dysplasie modérée, dysplasie grave, et carcinome in situ). Bien que l'histoire naturelle de CIN 2 se trouve entre CIN 1 et CIN 3, la virologie si CIN 2 est plus comme CIN 3 que CIN 1 dans sa probabilité de représenter l'aneuploidie et la prolifération monoclonale avec un type à haut risque simple de HPV.
  • L'absence des cellules endocervical ou d'un composant de zone de transformation sur l'échantillon cervical de cytologie peut refléter que la zone de transformation n'était pas bonne prélevée. Ce qui trouve est commun dans les femmes enceintes et dans les femmes postmenopausal dans qui la zone de transformation a reculé dans le canal. Les femmes enceintes manquant des cellules ou du composant endocervical de zone de transformation devraient avoir le postpartum cervical de criblage de cytologie de répétition.

Système De Bethesda III: Cellules Atypiques De Squamous (Asc)
Source: Solomon D et autres (5)

  1. Cellules atypiques de Squamous d'importance indéterminée (Asc-nous)
    • Changements symptomatiques de SIL mais de critères de manque pour l'interprétation définitive
    • Représente 90% à 95% de caisses d'cAsc
    • La moitié sont positive pour HPV
    • 1% à 5% impliquent la catégorie 3 de CIN
  2. Les cellules atypiques de Squamous - ne peuvent pas exclure HSIL (Asc-h-h)
    • Changements suggestifs de HSIL mais de critères de manque pour l'interprétation définitive
    • Représente 5% à 10% de caisses d'cAsc
    • 70% à 80% sont positif de HPV
    • 20% à 25% impliquent CIN 3
    • Valeur prédictive positive élevée pour une lésion fondamentale caractérisée comme CIN 2 ou plus grand
    • Reflète un mélange de CIN 2 et 3
    • Accord faible de reproductibilité et d'inter-observateur

Histoire naturelle de Neoplasia cervical et de dysplasie

L'infection avec HPV est un facteur nécessaire dans le développement du neoplasia et de la dysplasie cervicaux; cependant, la plupart des femmes HPV-infectées ne développeront pas des anomalies cervicales significatives. L'infection est facilement transmise pendant des rapports sexuels. Le tabagisme et le système immunitaire compromis semble jouer un rôle dans quelques femmes. Le concept une fois largement tenu que les lésions de qualité inférieure peuvent progresser au cancer invahissant est douteux. On l'observe beaucoup de femmes présentes avec CIN 2 et CIN 3 sans lésions antérieures de CIN 1. Des centres de CIN 1 et de CIN 3 avec différents types de HPV ont été rapportés dans quelques lésions cervicales. Quelques caisses de cancer invahissant du cervix ont été rapportées en dépit du criblage continu et approprié.

Un examen de 30 ans de la littérature a calculé des taux de progression mis en commun de LSIL et de HSIL au caner invahissant pour être 0,15% et 1,44%, respectivement, plus de 24 mois (6). Dans cette analyse, 47% de LSIL et 35% de HSIL ont régressé à la normale pendant la période d'observation de 2 ans. Le neoplasia et la dysplasie cervicaux se développe dans les individus susceptibles en réponse à une infection sexuellement transmise avec un type à haut risque de HPV. Le cervix est particulièrement vulnérable à cette infection pendant l'adolescence quand le metaplasia squamous est le plus en activité. Des infections humaines de papillomavirus sont généralement acquises par de jeunes femmes, mais dedans les la plupart qu'elles sont se sont dégagées par le système immunitaire dans un délai de 1-2 ans sans produire les changements néo-plastiques. Le risque de transformation néo-plastique augmente dans ces femmes dont les infections persistent. Les lésions intraepithelial squamous les plus cervicales ne progressent pas au cancer cervical. Il semble raisonnable de commencer le criblage cervical de cancer approximativement 3 ans après le déclenchement des rapports sexuels, mais pas plus tard que vieillissent 21 ans. Identifiant le cours de temps de la progression de CIN et de la nature imprévisible du suivi dans de plus jeunes femmes, le criblage cytologic peut être lancé plus tôt à la discrétion des fournisseurs de healthcare.

Fréquence optimale du criblage cervical de cytologie

Le nombre optimal de résultats d'essai cervicaux négatifs de cytologie a dû ramener le taux faux-négatif à un minimum n'a pas été démontré. Plusieurs considérations pratiques doivent être examinées avant que le criblage bisannuel ou triennal puisse être adopté comme norme nationale.

Société américaine de Cancer (ACS) et université américaine des recommandations d'obstétriciens et de gynécologues (ACOG) pour le criblage cervical:

Criblage Initié:

  • Approximativement 3 ans après le début des rapports vaginaux.
  • Pas plus tard que 21 ans.

Criblage D'Arrêt:

  • Les femmes ont vieilli 70 ans ou plus vieux avec un cervix intact qui ont eu 3 documentées ou plus, les essais cervicaux consécutifs, techniquement de satisfactory/normal/negative de cytologie et aucuns essais de cytologie d'abnormal/positive après l'âge de 60.
  • Le criblage est recommandé pour les femmes pas précédemment interviewées, les femmes pour qui des informations sur le criblage précédent est indisponible, et les femmes pour qui après le criblage est peu probable.

Après L'Hystérectomie:

  • Des essais de criblage vaginaux de cytologie ne sont pas indiqués après l'hystérectomie totale pour la maladie gynécologique bénigne.

Fréquence du criblage:

  • Après déclenchement du criblage cervical, exécutez annuellement avec les souillures cervicales conventionnelles de cytologie ou tous les 2 ans en utilisant la cytologie liquide-basée.
  • Des femmes 30 ans ou plus vieux qui ont eu 3 consécutifs, des résultats techniquement satisfaisants de cytologie de normal/negative peuvent être interviewées tous les 2 à 3 ans à moins qu'elles aient une histoire dans l'utérus d'exposition de diethystillbestrol, virus humain d'immunodéficit, ou soient immunocompromised.

Recommandations Additionnelles:

  • Les femmes devraient être instruites qu'un examen pelvien n'est pas identique à une cytologie ou à l'essai de PAP.
  • Les examens pelviens et rectaux sont importants pour l'identification d'autres types de cancer et d'autres conditions gynécologiques.
  • Les buts du criblage et de la référence adolescents sont la détection et le traitement de HSILs.
  • les résultats Faux-positifs de cytologie et/ou les anomalies douces sur la cytologie cervicale ne devraient pas avoir comme conséquence le démenti de l'assurance d'assurance médicale maladie pour des femmes d'aucun âge.
  • Les fournisseurs de Healthcare devraient confirmer l'assurance d'assurance de nouvelles technologies cervicales de criblage avant les essais de commande.

Source: Saslow D et autres (7)

Le rôle de HPV dans la dysplasie cervicale et le Cancer

Le papillomavirus humain (HPV) est une maladie sexuellement transmise. Le rapport entre l'infection de HPV et le cancer cervical est connu pendant des décennies. Plus de 100 types de HPV sont connus, et 13 à 15 de ces derniers sont liés au cancer cervical. Le sous-type 16 (Hpv-16) porte le plus gros risque pour le cancer cervical. Types à faible risque qui affectent la région génitale habituellement manifeste en tant que verrues génitales. HPV est trouvé dans 99,7% de cancers cervicaux invahissants et le neoplasia intraepithelial de cancer/cervical contient 1 de 13 types oncogènes. Les millions de femmes aux Etats-Unis et au port mondial HPV, mais seulement une fraction développe le neoplasia ou le cancer intraepithelial cervical. La prédominance de l'infection à haut risque de HPV est la plus haute chez les femmes 20 à 24 ans (24%) et diminutions avec l'âge. Quand les femmes plus vieux que 30 ans ont l'infection à haut risque de HPV, il y ont un risque accru pour le développement des lésions et du cancer à haute teneur; les femmes avec des infections à haut risque persistantes de HPV sont la population au plus grand risque pour développer le cancer. Approximativement 90% de résolution d'infections de HPV dans un délai de 2 ans. La progression clinique à CIN 3 est la plupart du temps vue avec HPV à haut risque.

Essai d'cAdn et utilité clinique dans Triage: Plusieurs méthodes existent pour l'essai d'cAdn de HPV. Hybrid que la capture (capture hybride 2, Digene Corp, Gaithersburg, MD) est la méthode la plus commune dans l'utilisation clinique. Elle permet la séparation de bas- et à haut risque sous-types. L'essai d'cAdn s'est avéré pour avoir une plus grande sensibilité en détectant CIN les lésions 3 ou plus avancés et a montré la spécificité comparable à un essai cytologic additionnel simple nous indiquant Asc- ou plus grande. L'cAdn déterminant HPV est un outil important dans la gestion des femmes avec Asc-nous diagnostic cytologic. D'autres issues qui peuvent effectuer l'utilité clinique de l'essai de HPV incluent (8):

  • Hpv-16 en cytologie normale est le plus haut prédiseur du développement suivant de CIN.
  • Chez les femmes 29 ans ou plus vieux, l'essai de HPV est 94% sensible pour CIN des lésions 3 et plus avançés, avec un taux de 31% de référence colposcopy. Ceci égalise à une réduction de 30% du taux de référence comparé à HPV examinant dans de plus jeunes femmes.
  • Seulement 15% de femmes atteintes d'un type oncogène de HPV avec la cytologie négative développera un PAP anormal dans un délai de 5 ans; cependant, ce risque augmente avec une plus grande charge virale.
  • Les femmes avec la cytologie négative et les résultats d'essai négatifs de HPV ont très un à faible risque (0,16%) de développer l'excédent de CIN 3 les 45 mois suivants.

Épreuves De Vaccin de HPV

Des vaccins pour HPV peuvent être séparés dans 2 types différents: ceux empêchement visé et ceux qui se concentrent sur le traitement. Pour des épreuves d'empêchement, le vaccin doit être donné avant n'importe quelle exposition virale, et la vaccination est exécutée avec viral-comme les particules qui permettent au corps d'établir l'immunité. Jusqu'ici, les seuls vaccins disponibles se protègent contre les types spécifiques de HPV plutôt que l'infection de HPV en général (9).
Vaccins Préventifs: Des vaccins polyvalents qui se protègent contre différents sous-types de HPV à haut risque sont développés. La possibilité de supprimer des sous-types à haut risque de HPV tels que 16, 18, 31, et 45 (80% de cancers) est très utile. Cependant, on projette que la possibilité d'effectuer tout le nombre de caisses cervicales de cancer dans les pays développés et en voie de développement prend beaucoup de décennies.
Vaccins Thérapeutiques: L'évaluation des vaccins thérapeutiques est aux premières parties. Les 3 études gynécologiques suivantes du groupe d'oncologie (GOG) sont dans diverses étapes du développement:

  • GOG9806: Thérapie et détection vacciniques des réponses immunologiques avec des peptides de Hpv-16 E6/e7 dans les patients avec le cancer cervical metastatic ou localement avancé et autres les cancers portant HPV.
  • GOG9601: Étude de la phase I de vaccin de lipopeptide de HPV E7 pour le traitement du cancer cervical récurrent ou persistant.
  • GOG0197: Étude de la phase II évaluant la protéine de la fusion Sgn-00101 (Hsp-e7) chez les femmes avec CIN 3.

En tout état de population importante, même chez les femmes à la preuve d'anomalies cytologiques, il y aura un petit nombre de cas de pré-col de l'utérus cancer qui mettra à l'épreuve à haut risque HPV négatif pour un ou plusieurs motifs (10).

Sommaire

Le rapport entre de HPV infection à haut risque avec de la sous-types et cancer cervical est bien établi. Les résultats des études cliniques ont démontré dans que l'essai du réflexe HPV a un rôle dans triaging Asc-nous des patients identifiés avec la cytologie liquide-basée dans la pratique clinique mais n'ont aucun rôle LSIL ou cas plus avançés. L'utilité clinique de combiner HPV/cytology examinant comme alternative au PAP seul examinant chez les femmes 30 ans et plus vieux peut servir à augmenter l'intervalle nécessaire entre les essais de PAP. Plusieurs épreuves de vaccination de HPV sont en cours et promettent de fournir plus d'perspicacité dans la possibilité passionnante de supprimer les infections de HPV et ainsi le cancer cervical.

Les fournisseurs de Healthcare devraient considérer l'individualisation en déterminant l'heure de commencer examiner, l'intervalle entre les examens cervicaux de cytologie, l'âge auquel l'essai cervical de cytologie n'est nécessaire plus, et la méthodologie d'essai à employer. En plus de considérer des facteurs de risque pour le cancer cervical, le fournisseur idéalement devrait pouvoir déterminer le patient après le moniteur d'histoire et de fiabilité de criblage le patient à l'avenir. Annuellement l'essai en utilisant seule la cytologie reste un plan acceptable de criblage. Indépendamment de la fréquence du criblage cervical de cytologie, on devrait conseiller des femmes que des examens annuels, y compris l'examen pelvien, sont encore recommandé.

Références:

  1. American Cancer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): American Cancer Society; 2007:4
  2. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-527
  3. ACOG Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetricians-gynecologists. Number 45, Aug. 2003
  4. World Health Organization (WHO) Initiative for Vaccine Research. Human Papilloma Infection and Cervical Cancer. Geneva, Switzerland: WHO; 2008. http://www.who.int/vaccine_research/diseases/hpv/en/ . Accessed July 10, 2008
  5. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-2119
  6. Ault KA, for the Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine on the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. Lancet 2007;369:1861-1868
  7. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D. et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002;52:342-362
  8. Lonky NM, Felix JC, Naidu YM, Wolde-Isachik G, Triage of atypical squamous cells of undermined significance with hybrid capture II: Colposcopy and histologic HPV correlation. Obstet Gynecol 2003; 101:481-489
  9. Kontsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-1651.
  10. Castle PE, Cox TJ, Jeronimo J et al. An analysis of high-risk human papillomavirus DNA-negative cervical pre-cancers in the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Obstet Gynecol 2008;111:847-856

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