Cancer ovarien : Chimiothérapie de Néo--Adjuvant et d'Autres Modalités de Traitement

Bulletin de pratique en matière de WHEC et directives cliniques de management pour des fournisseurs de soins de santé. La concession éducative a fourni par Health de Women's et centre d'éducation (WHEC).

Le cancer ovarien épithélial est la malignité gynécologique la plus mortelle dans des femmes d'adulte. La laparotomie exploratoire est exigée pour la confirmation, l'échafaudage histologique et la tumeur debulking et devrait êtreexécutée par un chirurgien qualifié dans ces aspects de management ovarien de cancer. À cause de la propension du cancer ovarien épithélial d'écarter au delà des confins de l'ovaire,la majorité de patients exigera de la chimiothérapie postopératoireafin d'essayer de supprimer le tissus résiduel. Avec la maladied'avancer-étape (les étapes III et Iv), chimiothérapie postopératoire de combinaison avec un taxane et combinaison de platine est le niveau du soin. Un tel traitement est capable d'induire des réactions dans > 70% de patients avec le cancer ovarien épithélial résiduel et est également capable de prolonger la survie maladie-libre et générale.

Le but de ce document est mettre en valeur l'arrangement,identifier des régimes principaux multiagent effectifs, et de développer des stratégies plus effectives pour le management du cancer ovarien épithélial. Des efforts continus d'identifier le composé d'anti-angiogenesis pour comporter des agents avec des mécanismes de roman d'action sont également discutés. Le rôle de la radiothérapie et d'autres modalités sont explorés. Éventuel, on l'espère, une combinaison de ces élans aura comme conséquence une amélioration de la survie des patients présentant cette maladie dévastatrice.

Options thérapeutiques pour le traitement primaire :

L'échafaudage du cancer ovarien est chirurgical et basé sur les résultats effectifs au commencement de la procédure. L'échafaudage approprié est la clavette à un pronostic précis. Les néoplasmes épithéliaux malins limite, qui représentent approximativement 15% de tous les cancers ovariens épithéliaux, ont le comportement presque bénin. Les lésions de Serous semblent être plus comparatrices que les lésions mucinous, mais les deux ont les histoires naturelles semblables. La majorité de patients avec les tumeurs serous limite ont les tumeurs de l'étape I (70%-80% dans la plupart des cas). Environ 30% de patients ont la tumeur ovarienne supplémentaire au moment du diagnostic, avec des nombres égaux dans l'étape II et l'étape III. Des tumeurs limite de l'étape IV du potentiel malin bas ont été décrites, mais elles sont rares. Traitement approprié des patients avec les tumeurs serous oumucinous du potentiel malin bas, restes d'être déterminé. La thérapie chirurgicale normale est hystérectomie abdominale totale et (1) salpingo-oopherectomy bilatéral. Genadry etcollègues croient que la thérapie auxiliaire est injustifiée indépendamment de l'étape clinique parce que n'importe quel néoplasme ovarien supplémentaire devrait être visualisé commemultifocal et in-situ, plutôt que metastatic.

Chimiothérapie

En raison de la propension du cancer ovarien épithélial de la marge au delà de l'ovaire, la plupart des patientsprésentant cette maladie auront besoin de la chimiothérapie auxiliaire postopératoire. Cependant, il est possible d'identifier un sous-ensemble de patients présentant la maladie d'en avance-étape qui a un excellent pronostic après seule la chirurgie et qui n'est pas améliorée avec l'utilisation de la chimiothérapie auxiliaire postopératoire. De tels à faible risque, patients d'en avance-étape comprennent ceux avec l'étape IA, évaluent la 1 maladie et beaucoup d'auteurs également incluent l'étape IA, évaluent la maladie 2 ou mettent en scène IB, évaluent la maladie 1 ou 2 dans ce groupe aussi bien (2). La survie de cinq ans dans cet à faible risque est > 90-95% avec la chirurgie seule, et la chimiothérapie auxiliaire postopératoire n'est pas généralement exigée.

Chimiothérapie d'Unique-Agent :

Puisque les taux de réponse relativement élevés ont été traditionnels avec la chimiothérapie d'alkylation d'agent, il ya eu peu d'épreuves avec d'autres agents uniques dans les patients que le démuni a précédemment reçu la chimiothérapie. Puisque la thérapie de médicament précédente diminue la probabilité de la réaction, la réaction-cadence de la chimiothérapie d'non-alkylation d'agent, comme souvent enregistrée dans la littérature, peut être faussement basse. Hexamethylmelamine s'est avéré un agent d'alkylation actif dans le cancer ovarien épithélial. L'attention devrait être utilisée dans la gestion de cet agent aux patients qui ont déjà eu la chimiothérapie considérable parce que l'élimination grave de moelle peut se produire. Doxorubicin a également une activité antinéoplastique de spectre grand, avec l'efficacité démontrée dans le traitement du cancer épithélial de l'ovaire. Le doxorubicin liposomique, une formulation de doxorubicinen liposomes, a été développé afin d'essayer de réduire la toxicité, y compris la cardiomyopathie, aussi bien que des hausses son efficacité anticancéreuse. Des antimétabolites, 5-fluorouracil a indiqué le bas mais l'efficacité conforme dans plusieurs épreuves. Selon l'opinion des la plupart, 5-fluorouracil ne devrait pas être considéré une deuxième-ligne agent ou un membre possible de la thérapie de combinaison (3).

Methotrexate, le plus largement répandu des médicaments anti-foliques, a été utilisé seulement sporadiquement comme agent unique dans le cancer ovarien. Paclitaxel, un agent chimiothérapeutique neuf qui agit en promouvant l'assemblage microtubular et stabilise la formation de polymère de tubulin, a beaucoup d'activité dans le cancer ovarien. Bien qu'utilisé principalement pour la thérapie de récupération, il est entré dans des épreuves de la thérapie principale en combination avec le platine et était devenu le "étalonor or" dans la maladie avançée. Topotecan, un médicament avec l'activité Je-inhibitrice de topoisomerase, induit les ruptures unique-échouées réversibles. Plusieurs des études de la phase II ont indiqué un taux de réponse de 13%-14% dans les patients avec le cancer ovarien platine-réfractaire.La toxicité de la canette topotecan soit significative, en particulier élimination de moelle. Le tartrate de Vinorelbine (Navelbine) est un autre agent chimiothérapeutique apparaissant qui a démontré une certaine activité dans le cancer ovarien dans un rôle de récupération. Un taux de réponse de 30% a été obtenu en petit groupe de patients présentantdes répétitions platine-résistantes et platine-sensibles de cancer ovarien épithélial. Une plus grande épreuve est nécessaire avant des évaluations plus définitives de l'activité decette canette de médicament soit faite.

Chimiothérapie de Combinaison :

Dans "l'ère moderne", les combinaisons platine-basées se sont avérées les plus réussies. Une étude par le GOG comparant le doxorubicin (Adriamycin) et le cyclophosphamide (C.A.) au cisplatin (CAP) a indiqué l'amélioration avec la combinaison de trois-médicament. La signification statistique pour la survie est vue pour le bras de CAP. Le Cyclophosphamide-cisplatin, sont considérés la "norme" pour le management du cancer ovarien qui exigent la thérapie de combinaison. Une combinaison de paclitaxel et de cisplatin a apparu comme étalon or or pour la chimiothérapie principale de combinaison pour le traitement du carcinome ovarien épithélial.La toxicité est beaucoup réduite avec l'infusion de trois heures, et l'efficacité de cette infusion-cadence a été prouvée. Les analogues de Cisplatin tels que le carboplatin et l'iproplatin semblent avoir peu d'effets secondaires marqués aux doses équivalentes à 100 mg/m2 du cisplatin (4). En ce qui concerne des facteurs pronostiques particuliers, la cellule dégagée et les tumeurs mucinous ont de plus mauvais pronostics que d'autres types de cellules. Il ne semble y avoir aucune preuve statistiquement significative que l'effetdu cisplatin sur la survie est différent entre la maladie suboptimale mesurable et non-mesurable. Le mode d'exécution,l'âge, l'ascite, l'étape et le volume résiduel de tumeur étaient des facteurs pronostiques positifs pour la survie de prévision. Bien que le cisplatin semble être l'agent le plus actif dansle cancer épithélial de l'ovaire, il reste manque de preuve dégagée que la combinaison de lui avec d'autres agents améliore desrésultats.

Chimiothérapie d'Élevé-Dose avec le support de moelle d'Autologous :

Dans la dernière décennie, la chimiothérapie d'élevé-dose avec la transplantation autologous de moelle (ABMT) a été enregistrée pour plusieurs tumeurs solides, et là a été une période courte de survie maladie-libre dans la plupartdes états révisés. Il n'y a eu aucun état des études de cinq ans de survie dans les patients avec les tumeurs ovariennes malignes traitées avec la chimiothérapie d'élevé-dose suivie d'ABMT. L'intensité de dose se rapporte à la quantité de chimiothérapie à laquelle un cancer est exposé selon l'ensemble du temps ; on assume que généralement ceci est réfléchi par la dose de médicament en milligrammes selon le mètre carré de superficie de corps selon l'ensemble du temps. La théorie est bien fondue dans l'apparence preclinical de travail qui à mesure que la concentration du médicament dans le milieu de culture augmente, la fraction des cellules de cancer de survivance diminue logarithmiquement. Pour déterminer si l'intensité de dose est importante cliniquement, les épreuves randomisées sont nécessaires.

La toxicité de la chimiothérapie d'élevé-dose est une préoccupation profonde, de même que les charges supplémentaires. Dans un état de l'enregistrement de greffe demoelle, 341 patients avec le cancer ovarien ont subi la transplantation pendant les 5 dernières années. La survie médiane enregistrée n'était pas sensiblement meilleure que celle avec l'utilisation du paclitaxel comme thérapie de récupération.La meilleures réaction et survie étaient dans ces patients quiont eu une réaction complète à la chimiothérapie de pré-transplantation (5). la thérapie d'Élevé-dose devrait être faite en tant qu'élément d'un protocole national déterminé de sorte que la canette de l'information soit obtenue pour augmenter notre connaissance de cette thérapie.

Rôle de thérapie radiologique

Les techniques de thérapie radiologique comprennent l'instillation intrapéritonéale du rayonnement radioactif de phosphate et d'externe-faisceau de chrome à l'abdomen et au bassin. Les patients présentant le carcinome épithélial de l'ovaire qui sont sélectionnés recevoir l'irradiation postopératoire devraient recevoir le traitement de l'abdomen entier plus le rayonnement supplémentaire au bassin. Ce régime grand de traitement est basé sur une analyse des répétitions après irradiation de la maladie de l'étape I et de l'étape II, qui ont prouvé que la plupart des répétitions étaienten dehors du bassin. Les cellules malignes sont hangar de la tumeur ovarienne primaire et circulent à travers la cavité abdominale entière. La diffusion lymphatique est également possible. L'abdomen entier doit être considéré en danger, et donc le volume qui doit être irradié est grand, ayant pour résultatdes limitations multiples pour le radiotherapist. Les restrictions de dose sont : tolérance de petits intestin et reins, dépression de moelle, entérite de rayonnement provoquée par le grand volume de l'intestin irradié, et péritonite adhésive. Les problèmes spéciaux dans le traitement du cancer ovarien avec la radiothérapie sont : les limites de la marge de tumeur est souvent inconnue, variabilité de la radiosensibilité, fardeau total de tumeur est habituellement grande, libre mobilité des cellules de tumeur dans la cavité abdominale, dosage de rayonnement limitée par les organes voisins et détection peu fréquente de la première maladie.

Deux techniques différentes de traitement radioactif ont été utilisées pour l'irradiation abdominale. De grands portails peuvent être utilisés, et une dose de 2.500 - la canette de 3000 GY soit livrée pendant 4-5 semaines à l'abdomen entier. Les reins et probablement le lobe droit du foie sont protégés avec aboutissent à limiter la dose à 2000 - 2500 GY. La nausée et le vomissement peuvent être associésà cette procédure, et la thérapie est fréquemment interrompue. À quelques centres, l'irradiation abdominale est fournie par laprétendue technique mobile de bande. L'entier-abdomen et lestechniques mobiles de bande terminent habituellement avec une pousséepelvienne d'approximativement 2000 - 3000 GY. La corrélationde la taille de tumeur avec les niveaux de dose tumoricidal dans lecarcinome ovarien sont : La taille de tumeur > 2 a traité avec la dose 5000-6000 GY ; entre 0.5-2.0 dose requise est 4500-5000 GY ; pour les tumeurs microscopiques la dose résiduelle de 2500-3000 GY est préférée. Les études rétrospectives de la thérapie radiologique dans la maladie localisée suggèrent que l'irradiation pelvienne améliore la survie au delà de l'utilisation seule de la chirurgie. La thérapie radiologique comme traitement de récupération dans les patients avecle cancer ovarien chimiothérapie-persistant ou récurrent a ses avocats (6). Comme remarquable avant, la thérapie radiologique en tant qu'élément de la thérapie initiale a été abandonnée en faveur de la chimiothérapie excepté dans des circonstances limitées. Il peut y a un rôle pour l'irradiationd'entier-abdomen dans les patients après la chimiothérapie si la tumeur résiduelle est petite.

Radio-isotopes :

Ils ont été largement répandus pour le traitement du cancer ovarien. Le phosphate chromique radioactif de bêta émetteur pur (demi vie de 14.2 jours) et l'or radioactif (gamma de 10%, demi vie de 2.7 jours) ont été utilisés. Ces isotopes émettent le rayonnement avec une pénétration maximale effective de 4-5 millimètres et sont donc utiles seulement avec la maladie minimale. L'or radioactif pour l'usage intrapéritonéal n'est plus procurable aux Etats-Unis. Les GOG et le groupe d'essai clinique de l'institut national de Cancer du Canada ont comparé l'utilisation de P32 à d'autres formes de la thérapie, y compris l'entier-rayonnement et la chimiothérapie d'unique-agent avec melphalan avec les résultats semblables. Dans des états rétrospectifs les cadences de remède des patients présentant la maladie d'en avance-étape complet réséqués en combination avec P32 semblent être comparables à ceux des patients traités avec l'irradiation d'entier-abdomen, une comparaison directe n'a été jamais enregistrées.

Immuno-chimiothérapie

Dans les 3 dernières décennies il y a eu intérêt considérable en combinant la chimiothérapie avec l'immunothérapie pour de meilleurs résultats dans les patients avec le cancer épithélial de l'ovaire. Le parvum de Corynebactrium, une bactérie grampositive choisie comme agent immunomodulateur et a indiqué pour augmenter la résistance non spécifique de tumeur pour renforcer des refus particuliers de tumeur, pour effectuer la prolifération de moelle, etpour avoir des effets antitumoraux additifs quand il est combiné avecles agents d'alkylation. Le cancer ovarien est un modèle approprié pour des thérapies biologiques. La cavité péritonéale est capable de monter une réaction inflammatoire à beaucoup de stimulus, et cette réaction a été indiquée pour induire et effet antitumoral. L'identification, le clonage, et la production en série des médiateurs de telles réactions sont (7) en marche. Albert et collègues ont utilisé une combinaison de doxorubicin et cyclophosphamide, avec ou sans des bacilles Calmatte-Guerin (BCG) d'institut de Pasteur, dans 121 patients avec la maladie de l'étape III et de l'étape IV ou le carcinome ovarien récurrent qui n'avaient pas précédemment reçu la chimiothérapie. Ces chercheurs ont conclu que la thérapie non spécifique d'immuno-stimulation combinée avec la chimiothérapie pourrait améliorer les résultats dans le carcinome épithélial avançé de l'ovaire. Le rôle potentiel des agentsbiologiques dans le traitement du cancer ovarien indique que le cancer ovarien est une tumeur appropriée de prototype dans laquelle pour évaluer des élans immunotherapeutic et chemo-immunotherapeutic de roman.

Thérapies Expérimentales :

La thérapie de gène est au moins théoriquement attrayante. Si le défaut est identifié, le gène pourrait être changé. Cette stratégie est dans sa petite enfance. Beaucoup de types de thérapie de gène sont possibles : immunogene, antioncogene, et gène d'éliminateur de tumeur ; facteur d'anti-évolution et résistance de médicament de gène de cytokine ; et gènes qui sont associés à l'apoptosis. Oncogenes tel que des rasde k sont subis une mutation dans beaucoup de cancers ovariens, de même que le gène TP53 ; erb-b2 est lancé dans environ un tiers de cancers ovariens. La sénescence programmée de cellules, liée probablement aux réductions de la longueur de telomere, peut être un facteur important qui peut faciliter nos capacités à la survie accrue. Toute la ces derniers est attrayante, et des études préliminaires ont été commencées. Une autre zone suscitant l'attention considérable est thérapie d'anti-angiogenesis. La preuve de laboratoire semble passionnante.

Puisque la résistance de chimiothérapie est problème principal, des agents neufs qui ont des propriétés de non-croix-résistance et des élans de roman aux modulations ou à l'optimisation sont recherchés. Beaucoup de médicaments neufs sont dans la canalisation à évaluer dans des études de la phase II.Il doit être espéré qu'un médicament neuf de platin soit autour du coin.

Résumé :

Bien que l'adénocarcinome de l'ovaire reste l'une des tumeurs solides les plus sensibles aux régimes chimiothérapeutiques,la mortalité de ces restes de la maladie élevés. Les principes généraux suivants devraient être maintenus dans l'esprit.Une procédure chirurgicale optimale devrait être suivie autantque possible. Ceci est défini comme la dépose de toute la tumeur en bloc avec l'intention pour laisser le residua minimal (aucune masse individuelle > 1-2 centimètre de diamètre). Même lorsque debulking optimal n'est pas possible, l'hystérectomie abdominale bilatérale, et omentectomy salpingo-oopherectomy et totaux peuvent avoir les moyens le palliation significatif pour le patient. La résection des entrailles devrait être considérée seulement quand une telle résection aura comme conséquence la dépose de toute la tumeur brute. La vue conventionnelle de la thérapie radiologique commemodalité postopératoire la plus importante pour le cancer gynécologique doit être examinée de nouveau en ce qui concerne l'adénocarcinome de l'ovaire. Dans avancé (la maladie d'étapeIII et d'étape Iv), là est peu de preuve que la thérapie radiologique a des valeurs significatives au-dessus de la chimiothérapie. Un grand nombre d'états dans la littérature confirment que chimiothérapie avec des réactions d'alkylation de produit de canette d'agents dans 30%-60% de patients présentant la maladie avançée. Plusieurs agents d'non-alkylation ont été identifiés avec l'activité considérable dans le cancer ovarien, tel que le hexamethylmelamine, le doxorubicin, le cisplatin, le carboplatin, et le paclitaxel.

La chimiothérapie semble être la méthode la plus effective de contrôler l'ascite et les effusions pleurales. La chimiothérapie principale sera effective pendant des périodes variables dans 90% de patients. La chimiothérapie intrapéritonéale en tant que thérapie postopératoire principale semble être effective dans les patients avec minimal (<1cm) residual. The use of intraperitoneal colloidal isotopes such as P32 has great theoretical value for patients with microscopic residual disease after laparotomy. The use of multiple effective drugs covers more cell lines resistant to one drug.

Remerciement : Nous exprimons des mercis spéciaux à Dr. Peter A. Argenta, le professeur auxiliaire oncologiste chirurgical à l'université du Minnesota, le manganèse (Etats-Unis) pour son aide en préparant ce document.

Références :

  1. Cannistra SA. Cancer of the ovary. N Eng J Med. 2004;351:2519-2529.
  2. Mcguire WP. Early ovarian cancer: Treat now, later or never? Ann Oncol. 1995;6:865-866.
  3. Vergote I, De Wever I, Decloedt J, et al. Neoadjuvant chemotherapy versus primary debulking surgery in advanced ovarian cancer. Semin Oncol (suppl 3) 2000;27:31-36.
  4. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, et al. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer. The ICON4/AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet. 2003;361:2099-2106.
  5. Thigpen T. High dose chemotherapy with autologous bone marrow support in ovarian carcinoma: The bottom line, more or less (Editorial). Gynecol Oncol. 1995;57:275-276.
  6. Sedlack TV, Spyropoulus P, Cifaldi R et al. Whole abdomen radiation therapy as salvage-treatment for epithelial ovarian carcinoma. Cancer J Sci Am. 1997;3:358-367.
  7. Bookman MA. Developmental chemotherapy and management of recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol. 2003;21:149-167.

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