Cancer du sein: radiothérapie et adjuvant systémique Modalités

Bulletin de pratique en matière de WHEC et directives cliniques de gestion pour les fournisseurs de soins de santé. Subvention à l'éducation fournie par la santé des femmes et de l'Education Center (WHEC).

Malgré des taux accrus de détection et de traitement, le cancer du sein reste la deuxième cause de mortalité par cancer chez les femmes. Une évaluation précise du risque d'un individu pour le cancer du sein est cruciale dans les efforts de prévention du cancer du sein. Préventive des interventions pharmacologiques ont prouvé de réduire substantiellement le risque de cancer du sein, mais il convient de noter que la précision du risque individuel ne peut être garantie. Traitement adapté et de la médecine personnalisée sont devenus les maîtres mots nouveaux en oncologie. La connaissance des sous-types de cancer du sein et des cibles moléculaires ont permis des avancées extraordinaires dans l'adaptation de thérapies systémiques. La radiothérapie (RT) joue un rôle important dans la gestion du cancer du sein. Dans toutes les situations, la RT doit être livré d'une manière qui va traiter convenablement les tissus cibles et minimiser les risques pour les tissus normaux adjacents. Pour les patients désireux de conservation mammaire (BCT), tumorectomie du sein RT est généralement la méthode privilégiée, car elle fournit les taux de survie à long terme équivalente à celle obtenue avec la mastectomie. BCT avec tumorectomie du sein RT est approprié pour la plupart des femmes présentant un carcinome canalaire in situ. La radiothérapie a longtemps joué un rôle important dans la gestion des patients atteints d'une maladie localement avancée. Il ya aussi la reconnaissance croissante de l'utilité de la radiothérapie post-mastectomie (PMRT). Traitement systémique adjuvant du cancer du sein a été le principal objectif de la recherche en oncologie depuis plus de 40 ans. Le cancer du sein est un exemple d'une maladie qui a largement bénéficié de l'effet cumulatif de petites améliorations progressives impliquant toutes les modalités thérapeutiques disponibles, ce qui peut expliquer la baisse observée récemment dans la mortalité par cancer du sein dans certains pays.

Le but de ce document est de décrire brièvement les différentes techniques utilisées actuellement pour traiter les patients atteints de cancer du sein, ainsi que les nouveaux approché qui peuvent devenir plus largement utilisé dans le futur. Ce chapitre examine aussi brièvement notre compréhension actuelle du rôle de la thérapie systémique adjuvante dans le traitement du cancer du sein à l'ère moderne.

Techniques de radiothérapie

Dans toutes les situations, la RT doit être livré d'une manière qui va traiter convenablement les tissus cibles et minimiser les risques pour les tissus normaux adjacents (1) . Ajout d'irradiation du sein définitive après chirurgie conservatrice du sein est une pratique courante. Un certain nombre d'options différentes radiations sont maintenant disponibles, y compris des traitements de radiothérapie conventionnelle du sein entier, partielle et accélérée du sein irradiation (APBI). Essai clinique randomisé ont démontré la valeur des traitements de radiothérapie conventionnelle entier sein avec 20-25 ans de suivi et de l'accélération des traitements de radiothérapie du sein avec l'ensemble de 10-12 ans de suivi (18) . Des essais randomisés sont actuellement en cours pour évaluer APBI. Ces options de traitement de rayonnement maintenant donner médecins et les patients la possibilité de personnaliser le programme de traitement de rayonnement à la mise en clinique individuelle, et continue des essais randomisés de fournir plus d'indications à l'avenir pour APBI. Ajout d'un traitement de radiothérapie stimuler est un autre facteur que le médecin traitant peut contrôler. L'approche technique pour le champ de suralimentation n'est pas bien définie, nécessite beaucoup de jugement et est difficile à étudier. Néanmoins, stimule tels peuvent être adaptés à chaque patient, en particulier si une marge spécifique n'est pas établie comme pathologiquement négatifs. Les différentes techniques utilisées actuellement sont:

Implantation interstitielle: Il est également nommé comme se réfère curiethérapie pour le placement de substances radioactives à l'intérieur des tissus du patient. Ces matériaux émettent généralement de faible énergie du rayonnement telles que seul le volume limité de tissu dans le voisinage immédiat de l'implant est traitée. Cette technique peut fournir des traitements localisés dans le lit tumoral après tumorectomie soit pour cancer invasif ou un carcinome in situ, ou dans certaines situations il peut être utilisé pour irradier une modeste partie de la paroi thoracique. Les implants ont également été utilisés pour traiter une grande partie de la poitrine à des doses très élevées chez les patients qui n'ont pas subi l'excision tumorale. Les implants ont été habituellement utilisé en conjonction avec faisceau externe du traitement, bien qu'il y ait un intérêt croissant dans le traitement des patients sélectionnés avec des implants seuls. Les implants mammaires sont généralement temporaires, qui est, les sources radioactives sont placées dans le patient pour un temps fini, puis supprimé. High-dose (HDR) brachythérapie est devenu très populaire. Dose par dose, des réactions tissulaires normales sont généralement plus sévères avec le HDR qu'avec les implants à faible débit de dose (LDR). Pour cette raison, le HDR thérapie est généralement livrés de manière fractionnée (par exemple, en donnant de multiples traitements étalés sur une période de plusieurs jours) afin d'atténuer ses effets.

Faisceau externe du traitement: Il est également nommé comme téléthérapie se réfère à la livraison de rayonnement à un patient à partir d'un dispositif situé à une distance l'extérieur du patient. C'est la méthode la plus courante pour administrer des radiations thérapeutiques. Deux types de faisceau externe de rayonnement sont couramment utilisées: les photons et d'électrons. Une variété de matériaux radioactifs peuvent théoriquement être utilisés pour l'irradiation de photons par faisceau externe. En pratique, seuls le cobalt-60 fournit un faisceau de photons d'énergie suffisamment élevée pour être cliniquement utile. Un accélérateur linéaire (Linacs) peuvent aussi générer un faisceau d'électrons thérapeutiques. Retrait de la cible en tungstène de la trajectoire du faisceau d'électrons cela. Les isotopes radioactifs peuvent aussi émettre des électrons. Toutefois, leur énergie est généralement trop petites, et donc leur profondeur de pénétration est limité pour être utile dans le traitement du cancer du sein. En faisant varier l'énergie du faisceau de photons ou d'électrons, on peut faire varier la profondeur de pénétration de ces faisceaux. Photons de faible énergie, comme ceux émis par des sources de brachythérapie (par exemple, Ir 192) ne pénètrent pas profondément. La plupart des patients recevant la RT à la poitrine intacte ou la paroi thoracique sont traités avec des champs tangentiels de photons pour limiter l'exposition des poumons sous-jacente et le cœur. «Wedges», qui sont en forme de coin des morceaux de métal, sont généralement utilisés pour atténuer le faisceau plus dans certaines régions que d'autres, afin de compenser la pente de l'évolution et l'épaisseur de la muraille du sein ou de la poitrine et rendre ainsi la distribution de dose de rayonnement plus uniforme. Avant de livrer RT, les patients subissent de planification de traitement sur un simulateur. Le simulateur a la même géométrie que la machine de traitement, mais fournit fluoroscopie de qualité diagnostique. Cela facilite le processus itératif de conception sur le terrain. Plus récemment, des techniques de simulation CT ont été développés qui permettent aux internes d'information anatomique à être incorporé dans un "trois dimensions" processus de planification du traitement. Il est substantiel patient à patient variation de l'anatomie normale, ce qui peut entraîner un sur-traitement des tissus normaux et critiques / ou sous-traitement des tissus cibles lors de la planification est basé sur l'anatomie de surface, comme cela est fait en utilisant des simulateurs traditionnels fluoroscopique. Avec les techniques conventionnelles RT, la dose au sein controlatéral est minime (2) . Aux États-Unis et la plupart de l'Europe, la totalité du sein de la paroi thoracique reçoit une dose de 46 à 50 Gy livré en 25 à 28 séances individuelles, donnant une fraction par jour, 5 jours par semaine avec une dose de 1,8 à 2,0 Gy par fraction . Ce calendrier «prolongées» fractionnement semble réduire le risque de retard des réactions des tissus normaux. Certains centres de préconiser un schéma thérapeutique court avec la dose quotidienne élevée par fraction et une dose de radiation plus faible total. Après une tumorectomie de 10 à 15 Gy supplémentaires «dose booster» est souvent livré à la région lit tumoral, car la plupart des échecs sont dans ce domaine. Cela se fait généralement avec un champ d'électrons externes.

Thérapie à la tumeur lit seul: Il ya un intérêt croissant pour l'utilisation de curiethérapie seule pour le site tumorectomie, sans toute-mammaire externe-faisceau d'irradiation, comme traitement définitif pour le carcinome invasive et non invasive. Une telle thérapie localisée peut également être livré avec concentré externe faisceau d'électrons ou des photons techniques. La justification de cette approche est que la plupart des récidives locales sont dans le voisinage de la lésion index. RT à la cavité d'excision, avec plusieurs centimètres autour du tissu mammaire normal, devrait donc en principe de fournir un taux élevé de contrôle de la tumeur. Cette approche n'a cependant pas l'adresse microscopiques maladie multifocale et est techniquement difficile. L'utilité de cette approche est donc difficile, car l'ensemble du sein RT reste utile même après quandrantectomy (2) .

Radiothérapie peropératoire: dispositifs ont été développés pour permettre une irradiation localisée du lit tumoral, immédiatement après l'excision. Ces «peropératoire RT" peut être fait en utilisant soit faible consommation d'énergie des photons ou des électrons. Un essai en utilisant une source de rayonnement miniaturisés qui peuvent être introduits dans la cavité de la tumorectomie est réalisée en Angleterre (2) .

Modulation d'intensité Radiothérapie: Traditionnel RT utilise des champs de traitement qui maintiennent une intensité assez uniforme de la dose de rayonnement dans les deux dimensions perpendiculaires à la direction du faisceau. Les nouveaux matériels et logiciels permettant le radio-oncologue pour ajuster l'intensité à deux dimensions du faisceau de rayonnement, permettant ainsi à la dose à fait volontairement non-uniforme. Ces «modulation d'intensité radiothérapie" (IMRT) peut conduire à une meilleure conformation de la dose thérapeutique vers les tissus cibles. Cela peut permettre en épargnant augmenté de tissus normaux et un contrôle accru de la dose délivrée aux tissus cibles, améliorant ainsi le rapport thérapeutique de la radiothérapie.

Couchés sur le ventre et la synchronisation respiratoire: Les patients subissant une RT pour le cancer du sein sont généralement traités en décubitus dorsal. Offrir externes RT pour le patient en position couchée peut améliorer le ratio thérapeutique par le déplacement de la majorité de la poitrine loin de la normale tissus sous-jacents. Toutefois, l'appariement des champs mammaires tels les champs nécessaires pour traiter les régions attenantes sus-claviculaire et axillaire peut être difficile. RT conventionnelle est livré quasiment en permanence tout au long du cycle respiratoire. Il est possible de la thérapie porte de telle sorte que, la machine est sur "on" uniquement pendant une partie du cycle, comme pendant l'inspiration profonde. Cette approche pourrait réduire la quantité de poumon et le cœur dans les domaines du traitement, sans compromettre le traitement des tissus cibles (3) .

La radiothérapie sans chirurgie: les patients atteints de cancers du sein localement avancé (LABCs) traités uniquement avec des techniques de radiothérapie par faisceau externe (avec ou sans thérapie systémique) ont loco-régionale échec (LRF) au taux de 30% ou plus. LRF taux de 10% à 20% ont été obtenus en utilisant de fortes doses d'implantation interstitielle (20 à 30 Gy) comme traitement de stimuler suivantes radiothérapie externe (45 à 50 Gy sur le sein et les ganglions lymphatiques régionaux). Parce que les doses de rayonnement très important doit être donné, un tel traitement peut entraîner un taux de 10% à 20% de complications modérées et sévères (4) . Une approche, qui a été particulièrement populaire en France, est de traiter les patients qui ont une complète (ou presque complet) réponse clinique au traitement néoadjuvant par radiothérapie seule, aucune chirurgie mammaire d'aucune sorte n'est effectué. Les taux de contrôle local des patients très sélectionnés ont été excellents dans certaines séries. Une difficulté dans la sélection des patients pour cette approche est la fiabilité limitée de l'examen clinique et la mammographie dans la détection de maladie résiduelle ou l'estimation de son volume et l'ampleur après la thérapie néoadjuvante. De petites études ont constaté que imagerie par résonance magnétique (IRM) a une haute précision à cet égard. Les deux mastectomie (avec reconstruction immédiate si le patient le désire) et la radiothérapie sont généralement nécessaires pour atteindre optimale loco-régionale de contrôle chez les patients atteints LABC. Il est encore inconnu si les patients subissant une mastectomie sélectionnés après chimiothérapie néoadjuvante ont par exemple un faible risque de LRF que la radiothérapie post-mastectomie (PMRT) pourrait être supprimée. Il semble donc prudent à l'heure actuelle d'utiliser systématiquement PMRT, même pour des patients avec une réponse pathologique complète. Seule une minorité de patients atteints de LABC sont candidats à la chirurgie mammaire conservatrice traitement après traitement néoadjuvant. On ignore si ces patients auraient une issue supérieure si elle est traitée à la place avec la mastectomie. Néanmoins, il semble raisonnable de proposer une chirurgie conservatrice du sein de traitement pour des patients soigneusement sélectionnés. Résultats de l'approche sont susceptibles d'être mieux avec l'excision de la tumeur que lorsque la radiothérapie seule est utilisée.

Radiothérapie et carcinome canalaire in situ: La raison pour traiter les patients atteints d'un carcinome canalaire in situ (CCIS) avec la radiothérapie (RT) après chirurgie conservatrice (CS) est que la RT peut réduire considérablement l'incidence des récidives tumorales. L'efficacité d'un tel traitement a été entravée jusqu'à récemment par les connaissances limitées de l'histoire naturelle de la maladie de facteurs en corrélation avec de meilleurs taux de contrôle tumoral. Le taux de survie cause-spécifique réalisé avec CS et RT ont été rapportés à 95% à 100% (4) . Ceci suggère que l'efficacité à long terme de cette approche de traitement est similaire à celle de la mastectomie. Plusieurs études rétrospectives et trois études prospectives randomisées ont clairement établi l'efficacité à long terme et le rôle du CS et RT dans la gestion des patients atteints de CCIS. Les données provenant de multiples institutions à soutenir la valeur de la corrélation mammographie / pathologique complète et la nécessité d'une attention particulière à l'adéquation de l'excision dans la production optimale à long terme des résultats, particulièrement pour les patients plus jeunes (4) . Identification des cliniques, pathologiques et du traitement des facteurs liés associée à un risque accru de récidive locale ont contribué à définir des sous-ensembles de patients pour lesquels CS et RT peuvent être moins appropriée que la mastectomie. Objectifs de recherche actuels comprennent l'établissement où les patients n'ont pas besoin de RT après CS et le rôle du tamoxifène.

Noeuds radiothérapie et régionaux: Les patients atteints de pathologiquement non impliqués ganglions axillaires après chirurgie axillaire techniquement adéquates sont à faible risque de panne nodaux régionaux et ne doivent pas recevoir d'irradiation nodale spécifiques. L'irradiation sus-claviculaire doit être donnée à tous les patients avec quatre ou plus ganglions lymphatiques axillaires positifs, étant donné le risque important d'échec dans ce domaine et la difficulté de contrôler les récidives par exemple (5) . Cependant, il existe une controverse quant à savoir si l'irradiation importante supraclaviculaire doit être utilisée en routine pour les patients avec une à trois ganglions axillaires positifs. Il n'ya pas de consensus sur la valeur de l'irradiation prophylactique ganglionnaire mammaire interne pour les patients avec des ganglions axillaires positifs. La radiothérapie est efficace dans la prévention des récidives axillaires chez les patients avec ganglions cliniquement non impliqués. Ainsi, l'irradiation axillaire est une alternative raisonnable à la dissection pour ces patients. Le taux de complications graves résultant de doses actuelles et les techniques de axillaires, sus-claviculaires, et internes nodal irradiation mammaire est faible.

Adjuvant Modalités systémique

Le cancer du sein est un exemple d'une maladie qui a largement bénéficié de l'effet cumulatif de petites améliorations progressives impliquant toutes les modalités thérapeutiques disponibles, qui peuvent aider à expliquer la baisse observée récemment dans la mortalité par cancer du sein dans certains pays. Plus récemment, un accent a été mis sur le rôle des méta-analyses. Bien que les deux essais cliniques randomisés et des méta-analyses sont des outils importants pour minimiser les effets du biais sur les résultats observés, même ce dernier peut également être affectée par le «jeu de hasard". Ces évolutions importantes ont contraint les médecins qui soignent des patients atteints de cancer du sein à acquérir une connaissance pratique de la biostatistique et des principes importants de méthodologie. Traitement systémique adjuvant inclut la manipulation du système endocrinien, la chimiothérapie ou les deux.

Qui ne devrait pas recevoir un traitement systémique adjuvant?

Les décisions concernant l'opportunité d'offrir une thérapie systémique adjuvante chaque femme devrait équilibrer son risque de rechute, le bénéfice possible de la thérapie absolue, et l'importance des autres facteurs de comorbidité qui peuvent limiter sa survie ou de la mettre à un risque accru d'événements indésirables associés à la traitement. Traditionnellement, les femmes atteintes du cancer du sein au stade précoce avec un risque modéré à élevé de rechute ont été proposés comme traitement adjuvant systémique. Les tumeurs de plus de 50% de toutes les femmes diagnostiquées comme ayant un cancer du sein expriment le récepteur aux œstrogènes (ER) ou récepteurs de la progestérone (PR). Bien longtemps dans la durée du traitement avec le tamoxifène ou d'autres thérapies qui permettent de réduire le contenu d'oestrogène pour les cellules tumorales est généralement bien toléré et presque chaque femme avec récepteurs hormonaux positifs cancer du sein invasif bénéficieront d'un tel traitement, si les contre-indications n'existent pas. Bien que le risque d'une chimiothérapie liées jeu le pronostic vital est petit, il ya beaucoup d'inconnues connues et éventuellement à court et à long terme des risques de la chimiothérapie. Basé sur des facteurs pronostiques d'habitude, la chimiothérapie est recommandée pour la plupart des femmes avec un cancer du sein sans envahissement ganglionnaire dont la tumeur de taille est au moins 2 cm. Les femmes atteintes du cancer du sein de stade I ont un pronostic globalement améliorée, mais jusqu'à 20% peut subir une récidive. Ainsi d'autres facteurs pronostiques doivent être considérés comme des facteurs de traitement de ce stade précoce.

Thérapie systémique préopératoire

La chimiothérapie chez les femmes avec cancer du sein au stade précoce a été traditionnellement administrée après une chirurgie mammaire définitive. Basé sur les résultats pathologiques au moment de la chirurgie (par exemple, la taille de la tumeur, l'envahissement ganglionnaire, d'autres caractéristiques comme le grade et le statut des récepteurs), les cliniciens peuvent estimer le risque de récidive et de fournir des recommandations de traitement pour le patient. Primaires de chimiothérapie (également désigné la chimiothérapie préopératoire ou de la chimiothérapie néoadjuvante) a été traditionnellement réservée aux femmes avec cancer du sein localement avancé pour améliorer la probabilité de marges chirurgicales négatives ou même du sein de conservation (5) . Les études de l'administration principale de la chimiothérapie dans le traitement du cancer du sein localement avancé ont démontré que cette modalité de traitement peuvent fournir d'autres avantages. L'administration de la chimiothérapie primaire améliore la probabilité de conservation du sein. Réponse à la chimiothérapie primaire peut être corrélé avec résultats à long terme telles que la maladie survie sans (DFS) et la survie globale, (OS). L'éradication précoce de micro-métastases peuvent conduire à l'amélioration DFS et OS soit en diminuant la possibilité de rencontrer une résistance aux médicaments ou en produisant des cinétiques de croissance moins favorables. Certains ont craint que l'administration de la thérapie primaire peut être associée à la perte des facteurs pronostiques standard telles que la taille des tumeurs ou de l'envahissement ganglionnaire qui sont généralement utilisés pour orienter les recommandations de traitement.

Thérapie endocrinienne

Le traitement primaire peut également comprendre des agents du système endocrinien. Pendant des décennies, la thérapie primaire avec le tamoxifène a été utilisé pour les femmes âgées avec des récepteurs positifs inopérables de tumeurs. L'hormonothérapie offre une réduction similaire de la probabilité annuelle de récidive et de décès indépendamment de l'âge, le statut ménopausique, la taille tumorale ou le statut ganglionnaire et devrait être offert à presque tous les patients avec le système endocrinien réactive maladie invasive. Les National Institutes of Health panel (NIH) fait les recommandations suivantes concernant la thérapie endocrine (6) :

  1. La décision de recommander un traitement hormonal adjuvant devrait être fondée sur l'existence des récepteurs des œstrogènes (ER) ou récepteurs de la progestérone (PR) en tant que évalués avec l'immuno-histochimie coloration, et si la tumeur est insuffisante pour essais, le statut des récepteurs hormonaux devraient être considérés comme positifs , en particulier dans les femmes post-ménopausées.
  2. Le profil d'expression du gène HER2/neu ne devrait pas influencer la décision de recommander la thérapie hormonale.
  3. Le tamoxifène administration n'est pas recommandée pour les femmes avec ER-et PR-négatives cancers du sein invasifs.
  4. Cinq ans de traitement adjuvant au tamoxifène devrait être recommandé pour toutes les femmes avec des récepteurs hormonaux positifs tumeurs, quel que soit l'âge, le statut ménopausique, le statut ganglionnaire axillaire, la taille des tumeurs, ou de l'utilisation de la chimiothérapie adjuvante, les exceptions possibles comprennent les femmes avec des tumeurs sans envahissement ganglionnaire inférieure à 10 mm qui veulent éviter les effets secondaires du tamoxifène.
  5. L'ablation des ovaires ou de suppression peut être considérée comme une alternative à la chimiothérapie pré-ménopausées.

Le Consensus Panel a également souligné que la plupart des femmes le bénéfice du traitement adjuvant au tamoxifène l'emportent de loin sur les risques, telles que le cancer de l'endomètre et la maladie thromboembolique veineuse, et que ni l'échographie transvaginale, ni biopsie de l'endomètre est indiquée comme un test de dépistage du cancer de l'endomètre chez les femmes asymptomatiques de prendre du tamoxifène. Il reste encore beaucoup à apprendre sur l'utilisation optimale des agents endocriniens tels que les modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques (SERM) et les inhibiteurs de l'aromatase (IA) dans le traitement et la prévention du cancer du sein, seul ou en combinaison avec d'autres agents. Biophosphonates réduire le risque de complications liées à l'os chez les patients avec une maladie métastatique. Enfin, il ne faut pas oublier qu'un nombre croissant de patients atteints de cancer du sein traités en situation adjuvante sera survivre à la maladie ou de profiter d'une maladie de survie sans longs (DFS). C'est pourquoi des efforts continuent devrait être consacrée à mieux comprendre les effets potentiels à long terme des effets d'adjuvant thérapies systémiques et d'élaborer des stratégies pour minimiser les risques de complications qui pourraient affecter négativement la qualité de vie de ces patients et nient les avantages tirés de l'utilisation d'un adjuvant thérapie.

Thérapies endocrines actuelles pour le cancer du sein

Antiestrogènes tamoxifène

C'est le traitement endocrinien le plus largement utilisé pour le traitement du cancer du sein. La Food and Drug Administration américaine (FDA) a approuvé pour le traitement du cancer du sein métastatique chez les femmes ménopausées; récepteurs d'estrogènes positifs, le cancer du sein métastatique chez les femmes préménopausées, et oestrogènes positifs des récepteurs cancer métastatique chez les hommes. Le tamoxifène a également été approuvé comme traitement adjuvant, soit seul, soit après une chimiothérapie pour le cancer du sein au stade précoce, récepteurs hormonaux positifs chez les femmes préménopausées et postménopausées. Le tamoxifène est le premier médicament approuvé comme agent chimio-prévention pour les femmes à haut risque de cancer du sein. L'effet antitumoral du tamoxifène est médiée principalement par les récepteurs des oestrogènes, bien que d'autres mécanismes d'action potentiels peuvent y contribuer. La réponse aux œstrogènes transcrit du gène et ensuite traduit en protéines qui sont impliquées dans les réponses de croissance ou de différenciation des réponses (7) . A 20 mg / jour la dose de tamoxifène est généralement considéré comme la dose optimale dans les pays avancés, l'adjuvant, et les paramètres de la prévention. Des données récentes suggèrent la plausibilité d'une réduction de la posologie tout en conservant l'activité biologique et en minimisant la toxicité associée avec le tamoxifène.

Le tamoxifène est un médicament extrêmement bien toléré, et que rarement aura-il être interrompu en raison de la toxicité. Son secondaires les plus fréquents effet est les bouffées de chaleur, qui sont bien tolérés par la plupart des patients. D'autres effets secondaires incluent la nausée, vomissements, prise de poids, et des saignements vaginaux ou de décharge. Parfois les patients se plaignent de symptômes neurologiques non spécifiques; maladie thrombo-embolique et troubles visuels provoqués par une névrite optique, la rétinopathie et oedème maculaire. Rarement les patients avec une augmentation de l'os métastatique rapport de la maladie dans la douleur osseuse (flare tumeur), avec ou sans hypercalcémie en 1 à 2 semaines du traitement par le tamoxifène. Le phénomène est censée être liée au tamoxifène effet oestrogénique doux, et il doit être traité avec des mesures de soutien, y compris des analgésiques et éventuellement de faibles doses de prednisone. Ces symptômes se dissipent habituellement en quelques semaines, alors le tamoxifène ne doit pas être interrompu.

Réduire le risque de récidive du cancer du sein après la fin du traitement au tamoxifène chez les femmes ménopausées; chez les femmes ménopausées avec un cancer hormono-sensibles du sein au stade précoce, le risque de rechute persiste après 5 ans de traitement par tamoxifène adjuvant. Parce que le tamoxifène n'est pas indiqué pour le traitement adjuvant au-delà de 5 ans, le besoin d'une autre thérapie dans le traitement adjuvant de prolongation pour réduire le risque de récurrence fin est claire. L'Institut national du cancer du Canada Clinical Trials Group MA-17 et le sein adjuvant National Surgical et le projet du côlon (NSABP) B-33 du procès a conclu que le traitement adjuvant prolongé par un inhibiteur de l'aromatase (IA) (par exemple, le létrozole, exémestane, ou anastrozole) rendu avantage supplémentaire chez les femmes ménopausées avec un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs (8) . Le MA-17 essai a été dévoilées à la première analyse intermédiaire (médiane de suivi, de 2,4 ans) due à une réduction significative du risque relatif de récidive (p <0,001). Suite à la publication de l'analyse finale, plusieurs autres analyses étude MA-17 et une analyse postblinding ont également été menées. Des données récentes sur le NSABP B-33 procès, qui a enquêté sur l'exémestane dans le traitement adjuvant de prolongation, et du sein et colorectal autrichienne Groupe d'étude du cancer (ABCSG) essai 6a, qui a évalué l'anastrozole dans le traitement adjuvant de prolongation, ont également été signalés. Les preuves actuelles supporte l'utilisation de létrozole et exémestane dans le doute extension du traitement adjuvant, tandis que les données sur l'anastrozole sont émergents. Basé sur les résultats de cet examen, l'initiation du traitement létrozole après une prolongation de l'intervalle après la fin de 5 années de traitement au tamoxifène pourrait être bénéfique (8) .

Chez les femmes présentant un carcinome canalaire in situ (CCIS) traités par exérèse locale complète, la radiothérapie réduit d'environ 60% à 70% des événements nouveau sein du ipsilatérale natures invasifs et CCIS, comparativement à aucun radiothérapie. En outre, contrairement aux premières constatations, le tamoxifène réduit de 30% l'incidence de tous les événements du sein ainsi que de nouvelles récurrentes CCIS ipsilatéral, et réduit les tumeurs controlatérales d'environ 55%. Les conclusions proviennent d'une analyse actualisée de présenter les résultats à long terme du Royaume-Uni / ANZ (Royaume-Uni, en Australie et en Nouvelle-Zélande) essai CCIS (20) . Bien que l'effet de la radiothérapie a été similaire dans cette étude, si les femmes ont reçu du tamoxifène, l'effet du tamoxifène n'est apparu que dans les femmes qui n'ont pas reçu de radiothérapie.

Torémifène

Torémifène (Fareston) ou chloro-tamoxifène est approuvé par la FDA pour le traitement du cancer du sein métastatique chez les femmes ménopausées. Bien torémifène présente des effets anti-œstrogéniques sur la muqueuse vaginale d'œstrogène amorcée femmes, il n'a aucun effet en bloquant l'action des oestrogènes à court terme dans l'utérus. Torémifène et le tamoxifène produire les pseudo-oestrogène mêmes effets sur l'histologie de l'endomètre post-ménopausique, mais pas fiable à long terme de suivi des données sont disponibles sur l'incidence du cancer de l'endomètre au cours du traitement torémifène. Les taux de réponse, temps médian jusqu'à progression de la maladie, la survie globale et la toxicité étaient similaires entre les patients traités avec les deux médicaments.

Autres tamoxifène-like Antiestrogènes

Les deux droloxifène et idoxifene diffèrent légèrement dans la structure du tamoxifène. Ces deux médicaments semblent prometteurs dans les expériences de laboratoire et de petits essais cliniques évaluant leur activité chez les patients avec cancer du sein métastatique (taux de réponse allant jusqu'à 30%). Un autre médicament dans le développement précoce est lasofoxifène, un dérivé de tétrahydronaphtalène. Les expérimentations animales suggèrent que le lasofoxifène maintient la densité osseuse et que le développement peut être ciblées vers la prévention de l'ostéoporose et la chimioprévention.

Les modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques (SERM)

Les nouveaux modulateurs sélectifs des récepteurs œstrogéniques (SERM) dans le développement semblent posséder de puissants effets anti-œstrogéniques dans le sein et l'utérus, tout en conservant un effet agoniste de l'os. L'agent le plus étudié dans ce groupe est le raloxifène (Evista).

Le raloxifène

Le raloxifène (Evista) est un anti-estrogène dans le test du poids taux d'immatures utérine, mais a peu d'action agoniste sur l'utérus lorsqu'il est administré seul. Le raloxifène maintient la densité osseuse et tend à réduire le taux de cholestérol circulant. Il n'existe aucune preuve que le raloxifène entraîne la formation d'adduits à l'ADN ou induit hépato-cancérogénèse. Le médicament a ensuite été élaboré et approuvé par la FDA pour le traitement de l'ostéoporose (9) . Les multiples résultats du raloxifène évaluation (plus) de données randomisée a révélé qu'il ya une réduction de 70% de l'incidence du cancer du sein chez les patientes traitées par le raloxifène, par rapport à ceux traités par placebo à 2 ans et réduction de 54% à 3 ans (14) . Le taux de réponse de récepteurs d'estrogènes positifs du cancer du sein est la meilleure. L'étude MORE (9) ont étudié les effets de la SERM en raloxifène femmes ménopausées ostéoporotiques. Les patients ont été randomisés pour le raloxifène 60 mg ou 120 mg, ou placebo. Le critère principal était l'incidence des fractures osseuses et les critères secondaires étaient l'incidence du cancer du sein et les maladies cardiaques. Une réduction significative des fractures osseuses a conduit à l'approbation de FDA du raloxifène pour le traitement de l'ostéoporose chez les femmes ménopausées. Les résultats continue en rapport Evista (CORE) d'étude (10) était une extension de l'étude MORE. Tous les patients de CORE qui avaient déjà reçu du raloxifène ont été assignés à raloxifène 60 mg et le placebo chez les patients traités avec le placebo ont continué. Les patients ont été évalués après avoir reçu du raloxifène pendant 8 ans. Raloxifène à long terme réduit le risque global de cancer du sein, cancer invasif, et le cancer du sein ER positif. Surtout, cet agent n'est approuvé que pour les femmes atteintes d'ostéoporose, et il ya eu d'étude minimale chez les femmes préménopausées.

L'étude du tamoxifène et le raloxifène (STAR) essai a été conçu pour déterminer la sécurité et l'efficacité relatives des tamoxifène et le raloxifène comme agents préventifs du cancer du sein (11) . Dans cet essai, 19 747 femmes ménopausées avec un risque Gail> 1,7 ont été randomisés pour orale de 20 mg de tamoxifène ou raloxifène 60 mg pendant 5 ans (11) . Le raloxifène a été trouvé à être aussi efficace que le tamoxifène pour réduire l'incidence du cancer du sein invasif et a démontré un profil d'innocuité amélioré. Toutefois, le taux de cancer du sein non invasif (carcinome canalaire in situ, carcinome lobulaire in situ) a été moindre dans le bras tamoxifène; manquant de peu statistiquement signification. Le raloxifène a également été associée à une diminution significative du risque d'hyperplasie de l'utérus, la chirurgie hystérectomie et chirurgie de la cataracte au cours du suivi.

Arzoxifene (LY353381)

Arzoxifene est un analogue de benzothiophène qui est un inhibiteur plus puissant que le tamoxifène ou raloxifène in vitro et in vivo des modèles de cancer du sein (12) . Les études précliniques confirment également que arzoxifene a une plus grande activité agoniste sur l'os et le métabolisme du cholestérol par rapport avec le raloxifène et semble avoir l'avantage supplémentaire d'un manque d'oestrogène-comme l'effet sur le tissu utérin. Un cours randomisée, de phase 3 consiste à comparer arzoxifene (20 mg / jour) avec le tamoxifène comme traitement de première intention des tumeurs hormono-sensibles, le cancer du sein métastatique.

L'hormone lutéinisante-releasing hormone (LH-RH) agonistes

L'efficacité primaire de l'hormone lutéinisante-releasing hormone (LH-RH) agonistes pour le traitement du cancer du sein est de produire une castration chimique réversible. Naturelle LHRH est un décapeptide avec un produit biologique courte demi-vie qui est sécrétée dans la mode pulsatile de l'hypothalamus dans la circulation portale. LHRH provoque la sécrétion de l'hormone lutéinisante (LH) et hormone folliculo-stimulante (FSH) par l'hypophyse, qui à son tour stimule les ovaires de synthétiser et de sécréter des oestrogènes. De nombreux agonistes de la LHRH qui ont été synthétisés, la buséréline, le leuprolide (Lupron) et goséréline (Zolodex) ont été plus largement étudié dans des essais cliniques. Tous ces agents peuvent être administrés dans une préparation cutanée, mais buséréline et le leuprolide sont disponibles dans une préparation retard nécessitant un mois ou chaque mois-3-injection intramusculaire. La goséréline est approuvé par la FDA pour le traitement du cancer du sein chez les femmes préménopausées. D'autres stratégies thérapeutiques ont tenté de fournir un blocage d'oestrogène maximale en combinant l'utilisation d'agonistes de la LHRH au tamoxifène et.

Additif thérapies hormonales

À l'exception de progestatifs, d'autres traitements hormonaux additifs sont rarement utilisés dans la pratique, aujourd'hui, principalement parce que d'autres formes de thérapies en endocrinologie sont plus efficaces et sont associés à des effets secondaires moindres.

Les progestatifs

L'acétate de mégestrol (Megace) et l'acétate medroxyprogestrone sont les progestatifs les plus utilisés pour traiter le cancer du sein avancé. Ils sont associés à des taux de réponse similaires à ceux des autres traitements hormonaux. Les progestatifs ont plusieurs mécanismes d'action qui pourraient expliquer l'effet antitumoral observé chez les patients du cancer du sein. Le traitement par progestatifs réguler à la baisse l'expression de l'ER (et le PR), rendant potentiellement les cellules moins sensibles aux effets de l'oestrogène. Megace est un dérivé de la progestérone actif par voie orale avec une meilleure absorption digestive et la biodisponibilité de l'acétate de medroxyprogestrone. L'acétate de mégestrol à dose standard (160 mg / jour) administrée par voie orale dans les résultats des taux sanguins 5 à 10 fois plus élevés que ceux détectés chez les patients traités avec 1000 mg d'acétate de medroxyprogestrone orale.

Les œstrogènes

Le traitement avec de fortes doses d'œstrogènes tels que le diéthylstilbestrol (DES) et l'éthinylestradiol est efficace comme thérapie pour le cancer du sein avancé et les soins palliatifs. Le mécanisme d'action de l'effet antitumoral des oestrogènes est inconnu. High-dose de DES (15 mg / jour) produit des effets bénéfiques chez les patients avec les récepteurs des oestrogènes (ER)-positif de cancer du sein, éventuellement par le bas-régulation de la salle d'urgence et diminuant ainsi l'effet des œstrogènes. Œstrogénothérapie à forte dose est associée à la toxicité, y compris des saignements vaginaux, des seins, ictère cholestatique, des nausées, des vomissements et une dépression. Le traitement par oestrogènes s'accompagne de poussées chez environ 10% des patients et la réponse de sevrage après rechute dans environ 5% des patients.

Les androgènes

Agents androgènes comme la testostérone, fluoxymestérone, testolactone et caluserone ont été utilisés pour traiter les femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein hormono-sensible. Les patients atteints de tumeurs du sein ER-positif répondent mieux que ceux avec des tumeurs RE-. Le mécanisme d'action des androgènes est inconnu, mais implique probablement le blocage de l'effet stimulant des œstrogènes. L'incidence élevée d'effets secondaires-androgénique (par exemple, hirsutisme, alopécie androgénique, l'acné, la rétention d'eau) qui rend ces composés agents de deuxième ligne dans le traitement du cancer du sein. En outre, les tumeurs peuvent s'enflammer et de l'hypercalcémie se produit plus fréquemment avec les androgènes que d'autres traitements hormonaux. Le danazol est un androgène faible qui est associé à des effets secondaires plus doux comparé à d'autres androgènes.

Inhibiteurs de l'aromatase (IA)

L'utilisation de la nouvelle génération des IA sélective a considérablement modifié les options de traitement endocrinien pour patientes préménopausées avec cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs. Contrairement à ses prédécesseurs, l'AIS de nouvelle génération sont plus puissants et ont beaucoup moins d'effets indésirables en raison de leur sélectivité pour l'enzyme aromatase, sans perturber l'importante aldostérone ou des voies de synthèse du cortisol. IA les plus utilisées sont: anastrozole, létrozole et exémestane. Un des avantages importants de la nouvelle génération de l'AIS, plus âgées non sélectifs tels que les IA-glutéthimide aminés, est leur sélectivité pour l'enzyme aromatase, sans perturber de manière significative l'aldostérone ou de cortisol voie. AI a également cibler ER. Les essais cliniques ont suggéré que l'AIS sont supérieurs au tamoxifène pour le traitement du cancer du sein métastatique chez les femmes ménopausées, le cancer du sein adjuvant, et pour la prévention du cancer controlatéral. Notamment, les IA ne pas augmenter le risque de maladie thrombo-embolique, mais peut augmenter le risque d'ostéoporose (13) .

Traitements hormonaux du cancer du sein au stade précoce

Pour établir la clinique et rapport coût-efficacité des inhibiteurs de l'aromatase (IA): anastrozole, létrozole et exémestane par rapport au tamoxifène dans le traitement adjuvant du cancer du sein précoce oestrogènes récepteurs positifs chez les femmes ménopausées cette méta-analyse de trois essais (15) a trouvé une importante différence dans la survie globale lors d'une stratégie non planifiée anastrozole commutation a été comparé au tamoxifène 5 ans. Des améliorations significatives de la survie globale ne sont pas encore démontré dans d'autres stratégies. Comparé avec le tamoxifène 5 ans, la survie sans maladie (récidive ou de décès toutes causes confondues) a été significativement améliorée dans le cadre du traitement adjuvant primaire avec l'anastrozole et le létrozole et exémestane avec une stratégie de commutation. D'autres essais n'ont pas signalé ce résultat. Récidive du cancer du sein (la mort de censure comme un événement) a été significativement améliorée avec adjuvant primaires anastrozole et le létrozole, l'anastrozole commutation, traitement adjuvant de prolongation anastrozole ou le létrozole. L'AIS et le tamoxifène ont différents profils d'effets secondaires, avec responsables de l'augmentation modeste mais statistiquement significative dans le cancer de l'endomètre et, parfois, des événements thrombo-emboliques et la course au tamoxifène. IA montrent une tendance à l'augmentation de l'ostéoporose, la signification statistique de qui augmente avec la durée du suivi. L'absence de traitement au tamoxifène augmente également le risque d'hypercholestérolémie et d'événements cardiaques chez les femmes ménopausées. Il n'y avait pas de différence significative dans l'ensemble de la santé-qualité de vie liée entre le traitement adjuvant standard et soit primaires anastrozole et le létrozole stratégies adjuvant étendu. Les résultats coût-efficacité pour l'AIS par rapport au tamoxifène dans le traitement adjuvant primaire sont estimés entre £ 21,000 et £ 32,000 pondérée par la qualité de vie (QALY) basée sur une analyse de plus de 35 ans. Il n'existe actuellement aucune preuve d'essai pour l'exémestane dans ce cadre. Les résultats coût-efficacité pour l'anastrozole et l'exémestane, par rapport au tamoxifène dans le cadre de commutation non planifiés, sont estimés à £ 23 200 et £ 19 200 par QALY, respectivement, basé sur une analyse de plus de 35 ans. Il n'existe actuellement aucune preuve d'essai pour le létrozole dans ce cadre. Dans le traitement adjuvant de prolongation, le coût par QALY pour létrozole par rapport au placebo est estimée à 9800 livres, fondée sur une analyse de plus de 35 ans. Tous ces résultats sont considérés comme conservateurs. Dans le cas de base, on suppose que les avantages d'IA par rapport au tamoxifène ou un placebo pendant la période considérée thérapie sont peu à peu perdu au cours des 10 années suivantes. Un scénario alternatif, les «avantages maintenus« scénario, est testé dans une analyse de sensibilité. Ici, il est supposé que la suite de la période de traitement, le taux annuel de récidive dans les deux bras est le même. Cela réduit le ratio coût-efficacité de plus de 50%, à environ 10,000-12,000 livres, £ 5000 £ 3000 et dans le traitement adjuvant primaire, commutation non planifiée et extension du traitement adjuvant, respectivement. Les données limitées à ce jour des prestations après la période de la thérapie suggère que les «avantages maintenus" scénario peut être réaliste. Les résultats de l'analyse économique au sein de l'industrie des soumissions sont généralement inférieurs aux résultats du modèle des auteurs et sont proches ou inférieures à £ 12 000 dans les trois paramètres. Les analyses des auteurs produisent généralement une estimation plus faible de gain de QALY pour les inhibiteurs de l'aromatase, en raison de l'hypothèse plus conservatrice en matière de prestations, avec des différences dans les valeurs d'utilité utilisées dans l'analyse de leurs.

Sur la base des données actuelles et dans leurs indications autorisées, l'AIS peut être considérée comme cliniquement efficace par rapport au tamoxifène traitement standard. Cependant, leurs effets à long terme, tant en termes de bénéfices et les inconvénients, demeurent obscures. Sous l'hypothèse prudente que les avantages acquis par les IA durant la période de traitement sont progressivement perdus au cours des 10 années suivantes, le coût par QALY pour l'AIS par rapport au tamoxifène est estimée se situer entre £ 21 000 et £ 32 000 dans le cadre du traitement adjuvant primaire et environ £ 20 000 dans le réglage du commutateur non planifiées. Le coût par QALY pour l'AIS par rapport au placebo dans le traitement adjuvant de prolongation est estimée à près de 10.000 livres. Dans l'hypothèse moins conservatrices que les taux de récidive sont les mêmes dans les deux bras après la période de la thérapie est terminée, le rapport coût-efficacité des ratios sont généralement au moins 50% inférieur, ce qui suggère que les IA sont susceptibles d'être considérés comme rentables dans les trois paramètres. Compréhension des effets du traitement à long terme sur le coût-efficacité est toutefois incomplet. Les données sur l'impact de l'AIS sur la survie sont attendues de la majorité des essais pour confirmer si oui ou non les avantages vu dans la survie sans maladie et les taux de récurrence sont convertis en bénéfice en survie globale à moyen et à long terme.

Le tamoxifène, un médicament utilisé dans le traitement du cancer du sein, induit souvent des symptômes ménopausiques. Certains médicaments et de suppléments naturels prises ou prévues pour atténuer le tamoxifène induit des bouffées de chaleur et les états dépressifs chez les femmes avec un cancer du sein interagir avec le tamoxifène. Ce document (17) commentaires interactions potentiellement problématiques et propose des recommandations de traitement. La venlafaxine est efficace pour le traitement des bouffées de chaleur et de la dépression et sûr à utiliser en combinaison avec le tamoxifène. La gabapentine est également efficace dans le traitement au tamoxifène induit des bouffées de chaleur, et depuis il n'a pas interagir avec le système du cytochrome P450, est susceptible d'utiliser en toute sécurité chez des patients utilisant le tamoxifène. Desvenlafaxine et la prégabaline peut être des alternatives à la venlafaxine et de la gabapentine, respectivement, bien que la desvenlafaxine n'a pas encore été étudié dans cette population. La paroxétine, la fluoxétine et le bupropion sont forts inhibiteurs du CYP2D6 qui devrait être évité chez les utilisateurs de tamoxifène. La fluvoxamine et la néfazodone deux inhibent le CYP3A, ce qui pourrait affecter le métabolisme du tamoxifène. La clonidine peut être un agent de remplacement, mais peut exercer des effets secondaires importants. Preuve de médicaments pour le traitement du tamoxifène induit des bouffées de chaleur est équivoque, au mieux (17) . Les cliniciens doivent rester prudents sur l'utilisation de puissants inhibiteurs et / ou des inducteurs de cytochrome 2D6 et de façon concomitante avec le tamoxifène 3A4. L'utilisation de suppléments naturels de la ménopause et les régimes riches en isoflavones ne devraient pas être encouragés dans le tamoxifène utilisateurs jusqu'à ce que plus les données sont disponibles. Il existe des traitements Cependant sûr pour les bouffées de chaleur et de la dépression chez les utilisateurs de tamoxifène.

Aperçu de résistance à la thérapie systémique chez les patients avec un cancer du sein

Le cancer du sein est le type le plus commun de cancer et la deuxième cause de décès par cancer chez les femmes américaines. En 2002, 209 995 nouveaux cas de cancers du sein ont été enregistrés, et 42 913 patients sont morts. En 5 ans, la prévalence annuelle de cancer du sein atteindra 968 731 cas aux Etats-Unis (16) . Dans le monde, le problème est tout aussi significatif, comme le cancer du sein est le cancer le plus fréquent après le cancer cutané sans mélanome, avec plus de 1 million de nouveaux cas en 2002 et un taux de prévalence annuelle attendue de plus de 4,4 millions de dollars en 5 ans. Le traitement du cancer du sein exige actuellement des efforts conjoints d'une équipe multidisciplinaire. Malgré les progrès dans la détection précoce et la compréhension des bases moléculaires de la biologie du cancer du sein, environ 30% des patients atteints de cancer du sein au stade précoce d'une maladie récurrente. Pour offrir des traitements plus efficaces et moins toxiques, en sélectionnant les thérapies nécessite de considérer le patient et les caractéristiques cliniques et moléculaires de la tumeur. Un traitement systémique du cancer du sein comprend des agents cytotoxiques, hormonaux et d'immunothérapie. Ces médicaments sont utilisés dans le traitement adjuvant, néoadjuvant, et les paramètres métastatique. En général, les agents systémiques sont actifs au début de la thérapie dans 90% des cancers du sein primaire et 50% des métastases. Cependant, après une période de temps variable, la progression se produit. À ce moment, la résistance au traitement est non seulement commune mais attendue. Dans cette revue (12) les mécanismes généraux de résistance aux médicaments, y compris la multirésistance par la glycoprotéine P et la famille de protéines de multirésistance en association avec des agents spécifiques et leur métabolisme, l'émergence de tumeurs réfractaires associée à des mécanismes de résistance multiples, et les facteurs de résistance unique aux hôtes -tumorale interactions médicamenteuses est discuté. Les alternatives pour le traitement sont en constante expansion. Avec l'utilisation d'une chimiothérapie efficace de nouvelles, l'hormonothérapie et les agents biologiques et des informations concernant des moyens plus efficaces pour intégrer la thérapie systémique, la chirurgie et la radiothérapie, l'élaboration d'un plan de traitement approprié est de plus en plus complexe. Un tel plan devrait être fondée sur la connaissance des avantages et du potentiel aiguë et tardive des effets toxiques de chacun des schémas de traitement. Malgré les progrès dans la détection précoce et la compréhension des bases moléculaires de la biologie du cancer du sein, environ 30% de tous les patients avec un cancer du sein au stade précoce aura une maladie récurrente, qui est métastatique dans la plupart des cas.

Le taux de récidive locale et systémique varier dans différentes séries, mais en général, récidives à distance sont dominants, renforçant l'hypothèse que le cancer du sein est une maladie systémique de la présentation. D'autre part, les récidives locales peuvent signaler une rechute postérieure systémique dans un nombre considérable de patients dans les 2 à 5 ans après la fin du traitement. Pour offrir un meilleur traitement avec une efficacité accrue et une faible toxicité, les thérapies basées sur la sélection du patient et les caractéristiques cliniques et moléculaires de la tumeur est nécessaire. L'examen de ces facteurs devraient être incorporées dans la pratique clinique après des études de validation appropriés sont effectués pour éviter des résultats déroutants, ce qui les rend vrais et pronostique des facteurs prédictifs. Un facteur pronostique est une caractéristique mesurable cliniques ou biologiques associées à une période de survie sans récidive ou globale en l'absence de traitement adjuvant, alors un facteur prédictif est une caractéristique mesurable associée à une réponse ou l'absence d'une réponse à un traitement spécifique. Les principaux facteurs pronostiques associés au cancer du sein sont le nombre de ganglions envahis, la taille tumorale, le grade histologique, et le statut des récepteurs hormonaux, les deux premiers qui sont le fondement de l'American Joint Committee on système de stadification du cancer (AJCC). La sixième édition du système de stadification de l'AJCC permet une meilleure prédiction du pronostic par étape. Cependant, après avoir déterminé le stade, le grade histologique, et le statut des récepteurs hormonaux, la tumeur peut se comporter d'une manière inattendue, et le pronostic peut varier. Autres facteurs pronostiques et prédictifs ont été étudiés dans un effort pour expliquer ce phénomène, dont certains sont plus pertinents que d'autres: l'amplification du gène HER2/neu et l'expression des protéines, l'expression des autres membres de la famille des récepteurs du facteur de croissance épithélial, la phase S fraction, l'ADN ploïdie, des mutations du gène p53, cycline E, p27 dérégulation, la présence de cellules tumorales dans la circulation ou la moelle osseuse, et l'invasion d'espace périneurale et lymphovasculaire.

Un traitement systémique du cancer du sein inclut l'utilisation d'agents cytotoxiques, hormonaux et d'immunothérapie. Tous ces agents sont utilisés dans le traitement adjuvant, néoadjuvant, et métastatique. Traitement systémique adjuvant est utilisé chez les patients après qu'ils subissent primaires résection chirurgicale de leur tumeur du sein et des ganglions axillaires et qui ont un risque important de récidive systémique. De multiples études ont démontré que la thérapie adjuvante pour cancer du sein au stade précoce produit une amélioration de 23% ou plus dans la survie sans maladie et une augmentation de 15% ou plus des taux de survie globale. Recommandations pour l'utilisation du traitement adjuvant sont fondées sur le risque individuels du patient et l'équilibre entre les avantages absolus et la toxicité. À base d'anthracyclines régimes sont préférés, et l'ajout de taxanes augmente le taux de survie chez les patients avec des ganglions positifs de la maladie. Adjuvant des comptes hormonothérapie pour près des deux tiers de la prestation globale du traitement adjuvant chez les patients avec récepteurs hormonaux positifs du cancer du sein (12) . Le tamoxifène est considéré comme la norme de soins chez les patientes préménopausées. En comparaison, l'inhibiteur de l'aromatase anastrozole a été prouvée pour être supérieur au tamoxifène chez les femmes ménopausées avec un cancer du sein au stade précoce. L'utilisation adjuvante d'anticorps monoclonaux et les thérapies ciblées autres que l'hormonothérapie est à l'étude. Fait intéressant, certains patients ont une récidive précoce, même si elles ont une tumeur avec des caractéristiques de bon pronostic et à un stade favorable. Ces récidives ont été expliquées par l'existence de certaines caractéristiques cellulaires au niveau moléculaire qui rendent les cellules tumorales résistantes à la thérapie. Sélection des clones cellulaires résistants de la maladie micrométastatique a également été proposé comme explication de ces événements. Néoadjuvant thérapie systémique, qui est la norme de soins pour les patients atteints de cancer du sein localement avancé ou inflammatoire, est de plus en plus populaire. Il réduit le volume de la tumeur, augmentant ainsi la possibilité de conservation du sein, et en même temps, permet d'identifier la sensibilité des tumeurs in vivo pour les différents agents. La réponse pathologique à la thérapie systémique néoadjuvante dans le sein et des ganglions lymphatiques est en corrélation avec la survie des patients. L'utilisation de cette modalité de traitement produit des taux de survie identique à ceux obtenus avec l'approche standard adjuvante. Le taux de réponse complète pathologique (PCR) pour la thérapie systémique néoadjuvante varient selon le schéma thérapeutique utilisé, allant de 6% à 15% avec des schémas à base d'anthracyclines à près de 30% avec l'ajout d'un agent non-résistance croisée comme une taxanes (14) . Dans une étude, l'ajout du trastuzumab néoadjuvante chez les patients avec des tumeurs du sein HER-2 positives a augmenté le taux de PCR pour 65% (14) .

Hormonothérapie primaire a également été utilisé dans la chimiothérapie néoadjuvante systémique. Bien que le taux de PCR avec cette thérapie est faible, il augmente de façon significative la conservation du sein. Actuellement, la thérapie systémique néoadjuvante est un outil important non seulement en évaluer la réponse tumorale à un agent, mais aussi étudier les mécanismes d'action de l'agent et de ses effets au niveau cellulaire. Cependant, aucune réponse de la tumeur est observée dans certains cas, malgré l'utilisation d'une thérapie appropriée. La tumeur continue de croître au cours du traitement dans de tels cas, un phénomène appelé résistance primaire à la thérapie. L'utilisation de la thérapie systémique palliatifs pour le cancer du sein métastatique est un défi. Cinq pour cent des nouveaux cas diagnostiqués de cancer du sein métastatique sont, et 30% des patients traités ont une récidive systémique. Une fois la maladie métastatique se développe, la possibilité d'une guérison est très limitée ou pratiquement inexistantes. Dans ce groupe hétérogène de patients, le taux de survie à 5 ans est de 20%, et la durée médiane de survie varie de 12 à 24 mois. Dans ce cadre, le cancer du sein a de multiples présentations cliniques, et la thérapie pour elle devrait être choisi en fonction de caractéristiques de la tumeur du patient, un traitement antérieur, et le statut de performance avec l'objectif d'amélioration de la survie sans compromettre la qualité de vie. La résistance au traitement est le plus fréquemment observées chez ces patients. Ils ont d'abord peut-être une réponse à différents agents, mais les réponses ne sont pas soutenues, et, en général, les taux de réponse aux agents ultérieures sont plus faibles.

Les tests génomiques et sélection chimiothérapie

L'utilisation des taxanes pour traiter avec envahissement ganglionnaire (N +) patients atteints de cancer du sein est associée à des avantages hétérogènes ainsi que la morbidité et les coûts financiers. Cette étude (19) visait à évaluer l'impact économique de l'utilisation de profils d'expression génique pour guider la prise de décision sur la chimiothérapie, et pour discuter des questions de couverture / remboursement impliqués. Des données rétrospectives sur les 246 patients inclus dans un essai randomisé (PACS01) ont été analysés. Les tumeurs ont été génotypés en utilisant des puces à ADN (189-gène signature), et les patients ont été classés en fonction de si oui ou non ils étaient susceptibles de bénéficier d'une chimiothérapie sans taxane. Standard anthracyclines plus taxane chimiothérapie (stratégie AT) a été comparée à la stratégie innovante basée sur les tests génomiques (GEN). Les analyses statistiques ont des méthodes bootstrap et des analyses de sensibilité. L'AT et des stratégies similaires GEN donné cinq ans les taux de survie sans métastase. En comparaison avec AT, GEN a été rentable lorsque les coûts de tests génomiques ont été moins € 2,090. Avec des coûts plus élevés que les tests génomiques, € 2919, AT a été rentable. Considérant une diminution de 30% du prix du docétaxel (les droits de brevet étant près d'expirer), GEN a été rentable si le coût des tests génomiques a été dans l'€ 0 à 1139 euros large, tandis que AT a été rentable si les tests génomiques les coûts étaient plus élevés que € 1891. L'utilisation de profils d'expression génique pour guider la prise de décision sur la chimiothérapie pour les patientes N + cancer du sein est potentiellement rentable (19) . Depuis les tests génomiques et les médicaments ciblés dans ces tests donnent un plus grand bien-être que la somme de ceux résultant de l'utilisation séparée, des questions se posent quant à la façon de traiter avec supplément de bien-être dans la prise de décisions concernant la couverture / remboursement.

Cancer du sein HER2-positif

Le gène HER2 code pour un récepteur tyrosine kinase qui sert de médiateur essentiel des fonctions de signalisation dans les cellules mammaires normales et malignes épithéliales (21) . Une altération acquise composé d'amplification et la surexpression du produit du gène se produit dans environ 20 à 25% des cancers du sein humain (22) . Surexpression de HER2 est associée à un phénotype clinique ambitieux qui inclut les tumeurs de haut grade, les taux de croissance accrue, au début de métastases systémiques, et les taux ont diminué de survie sans maladie et globale. Les données précliniques indiquent que cette image clinique des résultats néfastes de changements fondamentaux dans les caractéristiques biologiques des cellules du cancer du sein contenant l'altération, y compris une prolifération accrue, la suppression de l'apoptose, la motilité accrue, un plus grand potentiel invasif et métastatique, l'angiogenèse accélérée, et l'indépendance des hormones stéroïdes ( 22) . Une meilleure compréhension des bases moléculaires de la maladie maligne permettant le développement de stratégies de traitement rationnel qui sont plus efficaces et moins toxiques que les schémas thérapeutiques empiriques traditionnelles. Dans des études précédentes, plusieurs de ces caractéristiques HER2-négatives médicamenteux ont été inversés par l'utilisation d'anticorps monoclonaux dirigés contre le récepteur tyrosine kinase, et ces données ont conduit à la phase 1 des tests d'un anticorps murin anti-HER2 anticorps monoclonal, 4D5. L'efficacité préliminaire et de données de sécurité a incité le développement d'un anticorps monoclonal humanisé à produire le trastuzumab (Herceptin). Seul et en combinaison avec la chimiothérapie, le trastuzumab a été montré pour avoir un dossier de sécurité acceptable et à être actifs dans les pays avancés HER2-positif maladies (23) . Par la suite, dans une étude randomisée grande, l'ajout de trastuzumab à la chimiothérapie ont beaucoup amélioré les taux de réponse objective, de la durée de réponse, et le temps de progression de la maladie (56%, 58%, et amélioration de 65%, respectivement), ainsi que 30 % d'amélioration dans le taux de survie globale chez les patients atteints de première ligne métastatique (24) . Un effet secondaire significatif n'a été une augmentation par un facteur 4 dans le taux de dysfonction cardiaque, y compris l'insuffisance cardiaque congestive, surtout quand le trastuzumab a été utilisé en combinaison avec des régimes à base d'anthracyclines (24) .

Ces données ont conduit à l'approbation réglementaire initial du trastuzumab pour le cancer du sein métastatique HER2-positif et a entraîné dans son évaluation dans un stade précoce de la maladie. Cinq essais randomisés (quatre grand et un petit) ont ensuite été lancé à l'efficacité évaluée et la sécurité de la thérapie adjuvante avec le trastuzumab, et les résultats dans trois de ces essais ont été rapportés (25) . Tous ont montré un bénéfice significatif du trastuzumab, avec une réduction du taux de récidive d'environ 50% et une amélioration du taux de survie d'environ 30% (25) . Une augmentation d'un facteur 4 à 5 dans le taux d'insuffisance cardiaque congestive a été noté lors du trastuzumab a été utilisé avec les anthracyclines, et une proportion encore plus importante des patients avaient une perte subclinique de la fonction ventriculaire gauche. Essais de phase 2 et 3 du trastuzumab chez les patients ayant une maladie avancée ont montré que ce traitement a abouti à la plus longue période de survie sans progression signalée à ce jour, à une dysfonction cardiaque rares. Dans cette étude (26) , l'ajout de 1 an de trastuzumab adjuvant améliorait significativement la survie sans maladie et globale chez les femmes atteintes du cancer du sein HER2-positif. Le rapport bénéfice-risque en faveur du régime sans anthracycline trastuzumab sur la doxorubicine et cyclophosphamide suivis de docétaxel toutes les 3 semaines (AC-T) et le trastuzumab, étant donné sa une efficacité similaire, moins les effets toxiques aigus, et moins de risques de maladies cardio-toxicité et la leucémie.

Un test qui mesure le nombre de copies du gène HER2 dans les tissus tumoraux du sein a été approuvé par la Food and Drug Administration américaine. Si le test Informer ISH double est positive, alors le patient est un candidat pour le traitement par trastuzumab, l'anticorps monoclonal recombinant dirigé contre HER2 qui est commercialisé par Genentech comme l'Herceptin pour le traitement du cancer du sein HER2 surexprimant. Le test est fabriqué par Tucson, en Arizona basée sur Ventana Medical Systems, membre du groupe Roche, est comme Genentech. Le test permet de voir et compter les copies du chromosome 17 et HER2 gènes sur la même lame, semblable à l'amplification de HER2 mesures qui ont traditionnellement été seulement disponible en utilisant les microscopes à fluorescence. Le test confirme que l'échantillon de tumeur contenait plus que le nombre de copies normales du gène HER2, localisé sur le chromosome 17, dans 96% des échantillons de HER2 positives, dans l'étude menée au Royaume-Uni Etats-évalué que 510 femmes atteintes du cancer du sein ( 27) . Ce test permet au personnel de laboratoire pour voir les 17 HER2 et chromosome signaux directement sous un microscope, pour de plus longues périodes de temps. Lorsqu'il est utilisé avec d'autres renseignements cliniques et tests de laboratoire, ce test peut fournir aux professionnels des soins de santé un éclairage supplémentaire sur les décisions de traitement pour les patients atteints de cancer du sein.

Résumé

L'hormonothérapie a été utilisé pour le traitement du cancer du sein depuis plus d'un siècle, mais seulement dans les dernières décennies a un modèle mécaniste de l'influence des hormones sur le développement de la progression du cancer du sein été définis. Formes multiples de l'hormonothérapie ont été évaluées, à partir de techniques chirurgicales ablatives aux approches pharmacologiques modernes qui utilisent un conception rationnelle des médicaments dans un effort pour bloquer l'influence des œstrogènes sur la croissance tumorale. Le nombre d'options en endocrinologie pour les patients ayant une maladie avancée s'est étendu, et l'objectif de plusieurs essais cliniques en cours est un effort pour déterminer la séquence optimale de l'hormonothérapie. Le tamoxifène est actuellement le traitement standard de prévention pour le cancer du sein ER positif à la fois des femmes pré-et post-ménopausées présentant un risque élevé de Gail. Le raloxifène a l'approbation de la FDA pour le traitement de l'ostéoporose, mais sa prévention observée de positivité ER a conduit à une étude plus approfondie. L'étude STAR a démontré une efficacité du raloxifène et de sécurité chez les femmes ménopausées. Cependant, de nombreuses femmes à haut risque de cancer du sein vont refuser la thérapie préventive SERM raison de leur toxicité. Les essais cliniques ont suggéré que l'AIS sont plus efficaces que les agents de prévention SERM avec un profil d'effets secondaires amélioré. IA sont actuellement testés dans plusieurs essais en cours chez les femmes ménopausées, ce qui devrait offrir une efficacité et des informations importantes de sécurité. En fin de compte, l'objectif de la recherche actuelle est de développer des traitements du cancer du sein de prévention qui sont efficaces à la fois pour ER et ER positives cancers négatifs et ont des effets secondaires favorables. L'identification et la caractérisation de l'altération de HER2 dans un sous-ensemble des cancers du sein humain et le développement ultérieur de trastuzumab (Herceptin) représentent la concrétisation de cet idéal translationnelle. Les études montrent que nous pouvons exploiter davantage cette nouvelle connaissance translationnelle pour optimiser l'efficacité tout en minimisant les effets aigus ou chroniques toxiques dans le traitement adjuvant du cancer du sein HER2-positif.

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