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Obstetricia

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Thromboembolism en embarazo

Boletín WHEC Práctica Clínica y Gestión de Directrices para proveedores de servicios de salud. Educación subvención concedida por la Salud de la Mujer y el Centro de Educación (WHEC).

El riesgo de trombosis sintomática durante el embarazo es de entre 0,5 y 3,0 por cada 1000 mujeres. Embolismo pulmonar (PE) es una de las principales causas de las muertes maternas en los Estados Unidos. Durante el embarazo las mujeres tienen cinco veces mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), en comparación con las mujeres no embarazadas. La prevalencia y la gravedad de esta enfermedad justifica la consideración de la terapia anticoagulante en el embarazo para las mujeres en riesgo de TEV.

El propósito de este documento es revisar la literatura actual sobre la prevención y la gestión de tromboembolismo en pacientes obstétricas. Ofrece pruebas basadas en recomendaciones para hacer frente a la mayoría de las cuestiones clínicamente relevantes en la gestión de estos pacientes.

Introducción:

Numerosos cambios en el sistema de coagulación en cuenta para la hiper-coagulable estado asociados con el embarazo. La mitad de las mujeres, que han acontecimientos trombóticos durante el embarazo, poseen un subyacente congénita o adquirida trombofilia. La trombofilia más frecuente en la población caucásica son el factor V Leiden mutación, que tiene una prevalencia del 5% en esta población, y la mutación de genes de protrombina G20210A, que tiene una prevalencia del 2% en esta población. En aproximadamente el 50% de los pacientes con trombofilia hereditaria, el primer evento trombótico se produce en presencia de un factor de riesgo adicionales tales como el embarazo, el uso de anticonceptivos orales, ortopédicos, de trauma, inmovilización, o la cirugía (1).

Riesgo de Tromboembolismo durante el embarazo:

Se creía que el riesgo de trombosis venosa fue mayor en el tercer trimestre y el período postparto inmediato, sin embargo, estudios más recientes en función de criterios objetivos para el diagnóstico han descubierto que antes del trombosis venosa profunda (TVP) es al menos tan comunes como el posparto y se produce trombosis con igual frecuencia en los tres trimestres. Embolismo pulmonar (PE) es más común en el período posparto. Las mujeres con una historia de tromboembolismo tienen un mayor riesgo de recurrencia cuando se quedan embarazadas, sin embargo, tasa de recurrencia basa principalmente en dos estudios retrospectivos son el 7,5% a 12% (2).

Embarazo asociada a los cambios en la coagulación son los siguientes:

  • Aumento de factores de coagulación (I, VII, VIII, IX, X)
  • Disminución de la proteína S
  • Disminución de la actividad fibrinolítica
  • Aumentar la estasis venosa
  • Lesiones vasculares asociadas con la entrega
  • Aumento de activación de las plaquetas
  • Resistencia a la proteína C activada

Los factores de riesgo para trombosis venosa profunda y trastornos tromboembólicos:

  • Historia previa de trombosis venosa profunda (TVP)
  • La trombofilia hereditaria - Factor V Leiden mutación, AT-III, deficiencia, déficit de proteína C, deficiencia de proteína S, Hyperhomocystinemia, Protrombina mutación genética.
  • Válvulas cardíacas mecánicas
  • La fibrilación auricular
  • Trauma / inmovilización prolongada / cirugía mayor
  • Síndrome antifosfolípido

Evaluación y Pruebas de Laboratorio:

Las siguientes pruebas pueden ser ordenadas para evaluar el riesgo de eventos tromboembólicos en mujeres con un historial de trombosis, una historia familiar de trombosis, o un pariente en primer grado con una mutación específica (3):

  • Lupus anticoagulante (para las mujeres con una historia personal de ETV)
  • Anticuerpos anticardiolipina (para las mujeres con una historia personal de ETV)
  • Factor V Leiden mutación
  • Protrombina G20210A
  • AT-III antígeno niveles de actividad
  • Los niveles de homocisteína en ayunas o la mutación MTHFR
  • Proteína C antígeno de los niveles de actividad
  • Proteína S antígeno niveles de actividad (libre y total)

Es importante señalar que los cambios fisiológicos en el embarazo normal en el resultado marcado alteraciones en la proteína S y proteína C activada la resistencia, que está asociado con el factor V Leiden mutación, por lo tanto, el aplazamiento de las pruebas hasta después del embarazo puede estar justificada. Además, las pruebas de AT-III, proteína C, proteína S y en el establecimiento de amplias coagulación, uso de la warfarina, heparina o administración puede dar lugar a valores falsamente bajos. Las pruebas de ADN para el factor V Leiden, la mutación de protrombina G20210A, y la mutación MTHFR son fiables en el embarazo.

El diagnóstico de trombosis venosa profunda (TVP) en el embarazo:

Un alto índice de sospecha es necesario para el diagnóstico de la TVP en el embarazo debido a que algunos de los síntomas de la TVP son similares a los síntomas comunes del embarazo. No invasivos para las pruebas de compresión de la TVP incluye ultrasonido (CUS), que utiliza la compresión firme con el transductor de la sonda de ultrasonido para detectar un defecto de llenado intraluminal y la pletismografía de impedancia (IPG), que mide la impedancia del flujo con manguito neumático alrededor de la inflación en el muslo. En el paciente sintomático No Preñada, IPG tiene una sensibilidad de 83% y una especificidad del 92% de la detección de la TVP proximal.

En caso de sospecha clínica es elevada y no invasiva los resultados de la prueba son negativos, limitado venography abdominal con blindaje que los resultados en la exposición fetal inferior a 0,05 rads debe ser considerado. Si ilíaca pélvica o se sospeche la presencia de trombosis, el pleno venography se puede realizar (bilateral venography sin blindaje resultados en la exposición fetal <1,0 rads). El diagnóstico de trombosis venosa pélvica y venography está muy extendida, la RM puede convertirse en la modalidad de imagen de elección en estas circunstancias, pero su papel aún no está bien definido en la pacientes embarazadas (4).

El diagnóstico de embolismo pulmonar (PE):

El diagnóstico de PE ha sido tradicionalmente evaluados inicialmente con ventilación-perfusión de exploración (V / Q). AV / Q en los resultados del análisis mínimo la exposición a la radiación para el feto (<0,1 rads). Sin embargo, cualquier resultado distinto de alta probabilidad o normal requiere la realización de nuevos ensayos debido a la falta de precisión para descartar PE en pacientes para los cuales existe una alta sospecha clínica. Lamentablemente, alrededor de 40-60% de V / Q no son exploraciones de diagnóstico en la no embarazada población y, además, la evaluación se convierte en necesario. Si no pruebas invasivas (IPG, CUS) revela una TVP proximal y, a continuación, la terapia anticoagulante puede ser iniciado. Si los resultados de estas pruebas son negativas, pero la sospecha clínica es elevada, entonces la angiografía pulmonar debería ser considerado (5).

Sensibilidad y especificidad de la espiral de tomografía computarizada (CT) no en las pacientes embarazadas central de la arteria pulmonar émbolo son aproximadamente el 94%. También puede detectar anomalías que no sean PE responsable de los síntomas (derrame pleural, consolidación, el enfisema pulmonar masas) y puede ser más específicos en pacientes con enfermedad cardiopulmonar subyacente. CT puede ser útil para el diagnóstico de PE, sin embargo, todavía hay dificultades para identificar la fiabilidad por debajo de los émbolos nivel segmentario. Angiografía por resonancia magnética también puede ser prometedor, pero la tecnología actual limita la visualización adecuada de sub-segmentaria defectos. Ambas técnicas son patología poco estudiada en el embarazo.

Medicamentos anticoagulantes en el embarazo:

La siguiente es la terminología utilizada para describir los regímenes de profilaxis:

  1. Baja la profilaxis de dosis - una dosis fija de anticoagulante a 1-2 veces por día sin el uso de la vigilancia rutinaria para verificar una terapéutica de la prolongación de tromboplastina parcial activada tiempo (TTPA).
  2. Ajustado de dosis de profilaxis - tratamiento anticoagulante administrado para la profilaxis para lograr efectos terapéuticos tradicionales, habida cuenta de 2-3 veces por día con frecuentes pruebas de laboratorio para verificar el adecuado TTPA prolongación de al menos 1,5 a 2,5.

Heparina

Existe una considerable experiencia clínica con el uso de heparina en el embarazo. Las principales preocupaciones con el uso de heparina durante el embarazo no son fetal y materna, pero incluyen la heparina inducida por osteoporosis y trombocitopenia inducida por heparina (HIT). Hay dos tipos de trombocitopenia inducida por heparina: benigna, reversible no inmunes forma y el tipo grave es inmune forma de HIT. Forma benigna se produce en los pacientes en los primeros días del tratamiento y generalmente se resuelve en 5 días. Esta condición no requiere el cese de la terapia de heparina. El menos común pero más grave es el tipo inmune forma de HIT, que se produce en 5-14 días del pleno de dosis de terapia de heparina en tantos como el 3% de los pacientes y puede resultar en trombosis generalizada (5).

De bajo peso molecular de heparina (HBPM) puede reducir tres de las complicaciones causadas por la heparina estándar: hemorragia, la osteoporosis, y trombocitopenia. No cruzar la placenta y la otra ventaja de HBPM es que la dosis puede limitarse a una o dos veces al día. Si el laboratorio se utiliza la vigilancia, la supervisión pico antifactor Xa niveles cada 4-6 semanas deben utilizarse en particular cuando la dosificación dos veces al día se da. El parcial de tromboplastina activada tiempo (TTPA) no se correlaciona bien con el efecto anticoagulante de HBPM.

Regímenes profilácticos Heparina en el embarazo:
Fuente: La Sociedad Británica de Hematología directrices sobre la utilización y vigilancia de la heparina 1998

Heparina no fraccionada

  1. Una dosis baja de la profilaxis:
    • 5000 - 7500 U cada 12 horas durante el primer trimestre; 7500 - 10000 U cada 12 horas durante el segundo trimestre; 10.000 U cada 12 horas durante el tercer trimestre a menos que el TTPA es elevada. El TTPa se puede comprobar a corto plazo y la reducción de la dosis de heparina si prolongado.
    Oregón
    • 5000 - 10000 U cada 12 horas durante todo el embarazo
  2. Ajustada la profilaxis de dosis:
    • > 10000 U dos veces al día a tres veces al día para lograr TTPA de 1,5 - 2,5

De bajo peso molecular de heparina (HBPM):

  1. Una dosis baja de la profilaxis:
    • Dalteparina, 5000 U una vez o dos veces al día, o enoxaparina, 40 mg una vez o dos veces al día
  2. Ajustada la profilaxis de dosis:
    • Dalteparina, 5000 - 10000 U cada 12 horas, o enoxaparina, 30-80 mg cada 12 horas

Trombocitopenia inducida por heparina:

El problema de la trombocitopenia inducida por heparina es de especial interés para la práctica obstétrica, porque ha habido un aumento espectacular en el uso de heparinas durante el embarazo. En el pasado, las heparinas son reservados para las mujeres embarazadas o con riesgo de tromboembolismo. Sin embargo, las mujeres son tratadas cada vez más con la esperanza de mejorar los resultados obstétricos en los casos de síndrome antifosfolípido, trombofilia hereditaria, inexplicable pérdida del embarazo, antes de la preeclampsia, y antes de deterioro del crecimiento fetal. Eficacia no ha sido probado para la mayoría de estas condiciones.

Trombocitopenia inducida por heparina es un síndrome que requiere tanto clínicos y de laboratorio criterios para justificar un diagnóstico (6). Esto incluye la trombocitopenia inducida por heparina formación de anticuerpos, así como una inexplicable caída de plaquetas (más del 50%), lesiones cutáneas en el lugar de inyección y reacciones sistémicas tras la inyección intravenosa. El pertinentes anticuerpos reconocen dos epitopos formado por la unión a la heparina factor 4 plaquetario. Los ensayos que evalúan los anticuerpos que activan las plaquetas (por ejemplo, el ensayo de liberación de serotonina) son más específicas para la trombocitopenia inducida por heparina de inmunoensayos para la heparina-factor 4 plaquetario anticuerpos. Es imperativo que los médicos pantalla para diagnosticar y trombocitopenia inducida por heparina. La condición puede ocurrir hasta el 3% de los pacientes expuestos a heparina. El riesgo es mayor en comparación con fraccionado con heparinas de bajo peso molecular y con cirugía en comparación con los pacientes médicos. Es poco frecuente en el embarazo, pero todavía se produce. La condición es potencialmente mórbida a causa de una (a veces fatales) trombóticos riesgo de 30-75%. Trombocitopenia inducida por heparina se produce normalmente dentro de los 14 días de iniciar el tratamiento, y las pruebas basadas en recomendaciones están disponibles en relación con el cribado en poblaciones específicas, incluidas las mujeres embarazadas.

Warfarina

Warfarina derivados de atravesar la placenta y en la mayoría de los casos son relativamente contraindicado en el embarazo, por lo tanto, que se utilizan principalmente en el posparto o en pacientes con ciertos tipos de válvulas cardíacas mecánicas. Warfarina utilización debería limitarse a la segunda o principios de tercer trimestre en pacientes seleccionados los cuales prolongada altas dosis de terapia de heparina es relativamente contraindicado. Un esqueleto embriopatía resultante en stippled epífisis y nasal hipoplasia de extremidades y puede ocurrir cuando la warfarina se da entre 6 a 12 semanas de gestación. Midtrimester exposición puede resultar en atrofia óptica, microcefalia y retraso en el desarrollo. El sangrado puede producirse en el feto en cualquier tiempo, resultando en una alta tasa de pérdida fetal.

¿Quiénes son los candidatos para thrombo-profilaxis en el embarazo?
Thrombo-profilaxis se define como la administración de anticoagulantes debido a un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) durante el embarazo en lugar de tratamiento de un caso agudo. A menudo esto puede lograrse utilizando dosis relativamente bajas, que tienen un efecto mínimo en medidas de laboratorio de la coagulación. Hay ciertas condiciones de alto riesgo y que requieren ajustes de dosis para lograr mayores niveles terapéuticos de anticoagulación (dosis ajustada de heparina profilaxis). Los pacientes con las siguientes condiciones se encuentran en mayor riesgo y debería haber ajustado la dosis de heparina-profilaxis:

  • Válvulas cardíacas artificiales
  • Antitrombina-III con deficiencia o sin una historia de trombosis
  • Síndrome antifosfolípido
  • Historia de la cardiopatía reumática con la fibrilación auricular
  • Homocigótica factor V Leiden mutación, homocigotos mutación de protrombina G20210A
  • Los pacientes que reciben anticoagulación crónica para el tromboembolismo recurrente

¿Cómo debe ser la heparina se administra a mujeres con grave embolia o trombosis durante el embarazo?
Tromboembolismo agudo asociado con el embarazo requiere de una vía intravenosa en bolo de heparina de 5000 U (80 UI / kg), seguido de perfusión continua de al menos 30.000 UI durante 24 horas ajustarse para lograr la plena anticoagulación. Anticoagulación por vía intravenosa debe mantenerse durante al menos 5-7 días. El paciente puede entonces ser cambiado a la sub-cutánea dosis ajustada de heparina terapia. TTPA al menos 1,5-2,5 veces el control en todo el intervalo de dosis, similar a los pacientes que no están embarazadas. Heparinization terapéutica con la administración subcutánea cada 8-12 horas debe continuar por lo menos 3 meses después del evento agudo. Después de 3 meses de terapéutica heparinization expertos difieren en cuanto a lo que debe hacerse para el resto del embarazo. Algunos recomendamos el uso de una dosis inferior de heparina subcutánea, y otros sugieren continuar la anticoagulación terapéutica para el resto del embarazo (6).

Intraparto y postparto de administración:

Pacientes que requieran terapéutica ajustada dosis de heparina durante el embarazo, incluidos los últimos con tromboembolismo, y los pacientes con válvulas cardíacas mecánicas puede ser cambiado a la heparina intravenosa en el momento de la mano de obra y entrega para sacar provecho de su corta vida media (1 ½ horas). Los pacientes pueden entonces ser cambiado a la warfarina posparto. La heparina y la warfarina el tratamiento debe ser superpuesto para el primer 5-7 días posparto hasta un ratio de la normalización internacional (INR) de alrededor de 2.0-3.0 que se ha logrado.

Los pacientes que reciben profilaxis anticoagulante con heparina deben ser instruidos para retener sus inyecciones en el inicio de la mano de obra. Los pacientes que requieren dosis ajustada, la anticoagulación profiláctica para condiciones de alto riesgo y pueden reanudar sus inyecciones de heparina 4-8 horas después de un parto sin complicaciones, y la warfarina puede administrarse a la mañana siguiente. Postparto de dosificación para las mujeres en baja dosis profilácticas de heparina varía mucho, aunque todos coinciden en que el puerperio es un período de alto riesgo. No hay estudios definitivos para orientar el enfoque de una en este tipo de situaciones.

La anestesia regional puede ser administrado a pacientes que reciben anticoagulantes?
Espinal y la anestesia epidural en pacientes que reciben tratamiento anticoagulante es controvertido. La seguridad de la anestesia epidural con dos veces al día dosis de HBPM es motivo de preocupación y deben ser retenidos hasta 24 horas después de la última inyección. La anestesia epidural parece ser segura en mujeres que unfractionated bajas dosis de heparina si el TTPA es normal. A veces, epidural o espinal hematomas pueden causar lesiones neurológicas, incluso a largo plazo o permanente, parálisis (7).

La prevención de la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar:

Venous thromboemblism ocurre más comúnmente en forma de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Alternativas para la trombosis moderada-para que los pacientes de riesgo incluyen los siguientes: se graduó de compresión colocado antes del inicio de la cirugía o durante el embarazo y continuó hasta que el paciente es totalmente ambulatorio o al menos 3 meses postparto; dispositivos de compresión neumática ante el inicio de la cirugía y continuó hasta el paciente es totalmente ambulatoria; heparina no fraccionada (5000 unidades) se administra por vía subcutánea 2 horas antes de la cirugía y cada 12 horas después de la cirugía hasta el alta. Heparina de bajo peso molecular (2500 dalteparina antifactor-Xa unidades, o enoxaparina 40 mg) administrado por vía subcutánea, 12 horas antes de la cirugía y una vez al día hasta que tras la aprobación de la gestión. Alternativas para la profilaxis de más alto riesgo de los pacientes son los siguientes: la combinación de profilaxis (por ejemplo, la combinación de compresión neumática y, o bien una dosis baja de heparina no fraccionada o heparina de bajo peso molecular); examen de continuar heparina de bajo peso molecular como profilaxis un ambulatorio por un período de hasta 28 días postoperatorios. Si la administración de heparina de bajo peso molecular 12 horas antes de la cirugía es impracticable, la dosis inicial debería comenzar tras la 6-12 horas. De bajo riesgo los pacientes que son sometidos a cirugía no requieren profilaxis específicas distintas de la deambulación precoz (8).

Nueva anticoagulantes y embarazo:

Durante décadas, los pilares de la terapia anticoagulante se han heparinas y antagonistas de la vitamina K. Aunque estos medicamentos son bastante eficaces, tienen serias limitaciones. Derivados de la vitamina K requieren una estrecha supervisión de los niveles de anticoagulación y rara vez se utiliza durante el embarazo debido a las preocupaciones de efectos adversos fetales. Heparinas no son directamente perjudiciales para el feto, sino que debe ser vía parenteral y puede causar raras pero graves efectos secundarios. Estas limitaciones han llevado a una búsqueda de alternativas de los fármacos anticoagulantes que sean seguros, convenientes, eficaces y de bajo costo. El más prometedores agentes terapéuticos actualmente disponibles incluyen los inhibidores de la trombina y el factor Xa. Lepirudina es una hirudina recombinante que actúa como un inhibidor directo de trombina. Otros anticoagulantes se han utilizado con éxito durante el embarazo en mujeres con trombocitopenia inducida por heparina o la heparina de alergia. Danaparoid, una combinación de heparina, dermatan, condroitina y sulfatos, se ha utilizado en estos pacientes, la droga y no parece cruzar la placenta. Aunque algunos pacientes tienen reactividad cruzada de trombocitopenia inducida por heparina con anticuerpos danaparoid, las drogas rara vez causa empeoramiento de la trombocitopenia. Danaparoid no está disponible actualmente en los Estados Unidos. Otra opción atractiva para estas mujeres es fondaparinux, un pentasaccharide sintética que estimula la heparina-sitio de unión a la antitrombina III, que inhibe específicamente el factor Xa. Fondaparinux es considerado uno de clase B y los medicamentos se ha utilizado con éxito durante el embarazo. La droga es relativamente larga vida media, lo que permite una dosis diaria, pero plantea un problema durante el parto. A pesar de que no atraviesa la placenta en modelos animales, pequeñas cantidades se han detectado en la sangre del cordón umbilical humano en el embarazo (9). Varios otros fármacos, incluyendo inhibidores de la trombina desirudina, bivalirudina, argatroban, y ximelagatrán, anti-Xa agentes incluidos idraparinux y varias otras drogas en la fase II de prueba, puede resultar útil a heparinas de alternativas. Uno de los principales problemas con los nuevos anticoagulantes (medicamentos y en general) es que algunos medicamentos son cada vez probado en mujeres embarazadas (o EE.UU. Food and Drug Administration-aprobado en el embarazo) por miedo a las fetal desfavorable afecta a la responsabilidad y asociados.

Los EE.UU. Food and Drug Administration ha aprobado hirudina para el tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina y síndrome de trombosis. En estudios recientes, hirudina recombinante como un potente y específico inhibidor de la trombina ha demostrado ser una alternativa segura y efectiva para esta indicación (10). Una de las principales ventajas de la lepirudina es la ausencia de reactividad cruzada con los anticuerpos de heparina. Lepirudina también tiene vida media (0,8 a 2 horas) y no requiere de un plasma cofactor para ejercer su acción antitrombótica. Incluido en las desventajas de la utilización lepirudina es la necesidad de una estricta vigilancia de laboratorio y el riesgo de sangrado. Lepirudina uso por vía intravenosa en dosis terapéuticas a finales de la gestación como una alternativa a la heparina que se ha logrado con un mínimo de la maternidad y la morbilidad fetal. Esta alternativa anticoagulante es muy adecuado para el tratamiento durante el último trimestre, cuando una corta vida media y la suspensión de la terapia durante el parto son factores importantes.

Resumen

Las pacientes embarazadas con antecedentes de trombosis venosa aisladas directamente relacionados con una transitoria, muy thrombogenic caso en el que una trombofilia subyacente se ha excluido podrán ofrecerse profilaxis con heparina o no la profilaxis durante el período anteparto. Sin embargo, deben ser asesorados que el riesgo de tromboembolismo es probable que sea superior a la población normal. Profilaxis con warfarina se debe ofrecer durante 6 semanas post-parto. Las pacientes embarazadas con antecedentes de trombosis idiopática, trombosis relacionadas con el embarazo o el uso de anticonceptivos orales, o una historia de trombosis acompañada de una trombofilia subyacentes distintos de homocigotos para el factor V Leiden mutación, heterocigotos para el factor V Leiden y la protrombina G20210A mutación o AT-III deficiencia se debe ofrecer antes del posparto y una dosis baja de la profilaxis con heparina.

Referencias:

  1. Cushman M, Tsai AW, White RH et al. Deep vein thrombosis and pulmonary embolism in two cohorts: the longitudinal investigation of Thromboembolism etiology. Am J Med 2004;117:19-25. (Level I)
  2. Chan WS, Anand S, Ginsberg JS. Anticoagulation of pregnant women with mechanical heart valves. Arch Intern Med 2000;160:191-196. (Level III)
  3. ACOG Practice Bulletin. Thromboembolism in Pregnancy. Number 19, August 2000
  4. Rosendaal FR. Venous thrombosis: the role of genes, environment, and behavior. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2005;1-12. (Level III)
  5. Holzheimer RG. Prophylaxis of thrombosis with low-molecular-weight heparin (LMWH). Eu J Med Res 2004;9:150-170. (Level III)
  6. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombotic Therapy. Chest 2005;127:416-421
  7. Food and Drug Administration (US). Subject: Reports of epidural or spinal hematomas with the concurrent use of low molecular weight heparin and spinal/epidural anesthesia or spinal puncture. FDA Public Health Advisory. Rockville (MD): FDA; available as: http://www.fda.gov/medwatch/safety/1997/antico.htm Retrieved September 4, 2008. (Level III)
  8. ACOG Practice Bulletin. Prevention of Deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Number 84; August 2007
  9. Silver RM. New anticoagulants and pregnancy. Obstet Gynecol 2008;112:419-420
  10. Chapman ML, Martinez-Borges AR, Mertz HL. Lepirudin for treatment of acute thrombosis during pregnancy. Obstet Gynecol 2008;112:432-433

Publicado: 7 August 2009

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