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医学疾病与妊娠

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在妊娠的繼承Thrombophilias

WHEC实践公报和临床管理指南为医疗保健提供者。妇女的健康和教育中心（WHEC）提供教育补助金。

繼承thrombophilias鑑定增加靜脈血栓（VTE）的潛在病因之一，與一般的高凝狀態的理解。一些貢獻突變，包括凝血因子V Leiden突變，凝血酶原基因G20210A突變，亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因C677T多態性，在總人口中相當普遍。在過去10年來，一些研究表明，繼承血栓形成可能與先兆子癇和其他不良後果，在懷孕有關。有有限的證據來指導這些條件，在妊娠的篩查和管理。成功懷孕期間需要植入母體螺旋動脈血管滋養層重塑避免出血，並在第三階段的勞動，但也需要維護流體子宮胎盤循環。在懷孕期間保持止血平衡，需要在本地的子宮及全身凝血，抗凝及纖溶以及蛋白質的改變。有一個強有力的協會之間的繼承thrombophilias和靜脈血栓形成，這使得這些突變的預防戰略的合乎邏輯的目標檢測。血栓是假設，是較為常見的腦癱在許多情況下，產婦或胎兒的血栓形成機制;由於這個原因，了解輔導患者時，對母體和胎兒的血栓形成的最重要的是對妊娠結局的影響。 本文件的目的是要審查共同thrombophilias，產婦靜脈血栓的風險和不良妊娠結局的關係，篩選的跡象，懷孕檢測這些條件和管理辦法。產婦和胎兒的血栓形成工作起來需要婦女生下一個足月嬰兒腦癱？需要前瞻性研究，以評估是否是這樣的話。在這次審查中，對胎兒的血栓形成和解釋，鉛，最終，腦癱還討論了一些圍產期中風案件中的作用的文獻。

本文件的目的是要審查共同thrombophilias，產婦靜脈血栓的風險和不良妊娠結局的關係，篩選的跡象，懷孕檢測這些條件和管理辦法。產婦和胎兒的血栓形成工作起來需要婦女生下一個足月嬰兒腦癱？需要前瞻性研究，以評估是否是這樣的話。在這次審查中，對胎兒的血栓形成和解釋，鉛，最終，腦癱還討論了一些圍產期中風案件中的作用的文獻。

背景

懷孕標誌著增加凝血潛力的抗凝血活性下降，並降低纖溶(1) 。懷孕的血栓潛在加劇靜脈淤滯在下肢因壓迫下腔靜脈和盆腔靜脈擴大子宮，在靜脈電容，胰島素抵抗，高脂血症激素介導的增加。因此，這並不奇怪，靜脈血栓形成的複雜性約1600出生，是產婦的發病率在美國的首要原因(2) 。共同繼承thrombophilias的患病率：

  • 凝血因子V Leiden：它在歐洲人群中的患病率約為5％(3) 。儘管突變在黑非洲，中國，日本和其他亞洲人群幾乎是缺席的，它是目前在非洲的美國人，他 ​​們的祖先是不是最近的移民的3％。然而，突變呈現活化蛋白C婦女誰是雜合子因子V Leiden已發現約40％的情況下，靜脈血栓在懷孕期間考慮到蛋白質因子V耐火材料;之間的誰是孕婦靜脈血栓的風險因子V Leiden雜合子，無靜脈血栓形成或受影響的程度與血栓情節相對的個人歷史，年齡在50歲之前是小於0.3％（4） 。與此相反，風險增加與靜脈血栓形成的個人或家族病史的孕婦(4)至少有10％之間。無靜脈血栓或第一受影響的程度相對的個人歷史因子V Leiden合子孕婦靜脈血栓有1-2％的風險，而這樣的歷史的人有17％的風險(4) 。

  • 凝血酶原G20210A的：它是一種點突變，結果在高架循環凝血酶原水平(3) 。凝血酶原基因G20210A突變是目前在歐洲人口約3％，據報導靜脈血栓在懷孕的情況下為17％(5) 。年齡在50歲之前與因子V Leiden，個人歷史或靜脈血栓形成的歷史，在第一度相對增加靜脈血栓在懷孕的風險。如果沒有這樣的歷史，凝血酶原基因G20210A突變的攜帶者懷孕期間靜脈血栓的風險小於0.5％;與這樣一個歷史的載體，風險超過10％(5) 。孕婦凝血酶原合子基因G20210A突變沒有個人或家族史陽性的靜脈血栓在懷孕的2-3％的風險，而這樣的歷史賦予了更大的風險。G20210A的突變因子V Leiden和凝血酶原的組合具有協同的高凝效果。那些雜合子這 ​​個組合，雖然目前只有1％的10000名患者中，有4-5％的靜脈血栓的危險，即使沒有個人的家族史(4) ，(5) 。

  • 蛋白C缺乏症：它已與160多個不同的基因突變，產生一種高度可變型(3) 。蛋白C缺乏症的患病率是0.2-0.3％時，用50-60％的截止功能檢測確定。據報導，有2-7％(6)在懷孕之間的典型的蛋白C缺乏耐心與個人或家庭的歷史靜脈血栓的風險。雖然罕見純合子蛋白C缺乏症，新生兒將開發新生兒暴發性紫癜和需要終生抗凝(6) 。

  • 蛋白S缺乏症：一般有兩個原因，一個沉默的基因，或突變，從而導致降低了游離蛋白S抗原水平和活動(3) 。檢測單獨使用活性測定蛋白S缺乏的是受到很大的變異，由於S蛋白結合蛋白在妊娠的波動水平(7) 。因此，在妊娠的篩查是必要的，在第二和第三孕期免費蛋白S抗原水平的臨界值小於30％，低於24％，分別為（1）已經確定。據報導陽性家族史的人當中，在懷孕的靜脈血栓的風險是6至7％(7) 。蛋白C缺乏症，新生兒暴發性紫癜合子蛋白S缺乏症的結果(6) 。

  • 抗凝血酶缺乏症：這是高度的血栓，但罕見，可以減少250多個相關基因突變基因的轉錄，導致抗原和活動減少，或改變結構和功能，導致正常的抗原水平，但活性下降(8) 。與很少或根本沒有抗凝血酶活性非常罕見的純合子狀態。抗凝血酶缺乏症的患病率約為1％的2500例患者(8) 。在妊娠患者之間的抗凝血酶缺陷患者的靜脈血栓的風險增加25倍以上。懷孕可能會增加血栓的抗凝血酶缺乏症大幅度潛力(8) 。然而，這種風險可能要低得多，在沒有一個積極的個人或家庭的歷史。

  • 亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）：這種基因突變純合同型半胱氨酸血症是最常見的原因。MTHFR基因C677T和A1298C多態性純合子是在目前所有歐洲人的10-16％和4-6％，分別為(9) 。然而，MTHFR基因突變本身不會出現轉達要么未懷孕或懷孕婦女靜脈血栓的風險增加(9) 。雖然同型半胱氨酸是以前報告是靜脈血栓形成的適度的風險因素，最近的數據表明，同型半胱氨酸水平升高是弱靜脈血栓的危險因素(10) 。這種看法可能反映了發達國家，包括妊娠患者補充維生素B的補充葉酸研究表明沒有減少靜脈血栓的的葉酸充滿飲食。因此，有足夠的證據來支持評估MTHFR基因多態性或測量空腹同型半胱氨酸水平評估中的靜脈血栓形成的血栓形成傾向的病因，因此，不建議。

  • 其他Thrombophilias：其他各種thrombophilias已被描述，包括替代突變中的凝血因子V基因，在啟動子突變的PAI-1基因，蛋白質Z的不足，並在各種凝血因子基因的活性增強突變。雖然他們似乎對小靜脈血栓形成的獨立危險，他們可能會加劇上述突變患者之間的風險。然而，有足夠的證據來推薦為這些thrombophilias篩選。

繼承Thrombophilias和不良妊娠結局

繼承的或收購thrombophilias的可能在先兆子癇的發病機制中發揮的作用已經徹底調查了好幾年。(11)從這項研究的數據表明，血栓形成，在復發先兆子癇的風險增加2.5倍多。結果類似因子V Leiden因子Ⅱ基因突變，遺傳性血栓形成的最常見的形式與婦女的子集。觀察那些曾經有過先兆子癇患者血栓事件的後續發展的風險增加，是連接血栓形成和先兆子癇的進一步的流行病學證據。凝血因子V Leiden因子Ⅱ突變和血栓形成本身增加復發先兆子癇的風險;和血栓形成有先兆子癇病史的婦女應甄別，以確定高危險群的婦女可能干預試驗的資格(11)。Meta分析和回顧性隊列研究發現協會之間的繼承thrombophilias和早孕損失(12) 。尤尼斯肯尼施萊佛國立兒童健康與人類發展的母胎醫學單位網絡測試，低風險的婦女，單身懷孕超過14週妊娠。母胎醫學單位網絡確定了134名婦女在4885孕婦因子V Leiden雜合子，沒有發現增加胎兒流產的發病率(13) 。類似的調查結果指出產婦運營商的凝血酶原G20210A的基因突變(13)無胎兒流產的風險增加。

多個病例對照研究，隊列，系統回顧研究沒有檢測到超過第10百分位或小於第5百分因子V Leiden和胎兒宮內發育遲緩（IUGR）之間的顯著關聯(14) 。有人指出類似的協會缺乏凝血酶原基因G20210A突變和胎兒宮內發育遲緩(14)之間。總體而言，證據不足，血栓形成和胎盤早剝之間建立一個鏈接。前瞻性隊列分析因子V Leiden，凝血酶原基因G20210A和妊娠結局沒有發現胎盤早剝協會(15) 。Hordaland的同型半胱氨酸的研究發現，胎盤早剝和同型半胱氨酸大於15μmol/ L的，但最小的純合性之間的關聯的基因C677T MTHFR基因多態性與胎盤早剝之間的關聯(15) 。

臨床注意事項

篩選爭議thrombophilias。它是有用的，只有當結果會影響管理決策，是不是在治療說明的其他風險因素的情況下非常有用。可考慮在以下臨床設置篩選：

  • 靜脈血栓形成，是與非經常性的風險因素（如骨折，手術和長期固定）相關的個人歷史。在這樣的歷史和血栓形成的未經治療的孕婦的復發風險為16％(16) 。

  • 一個一級親屬（如父母或兄弟姐妹）與高風險血栓形成或靜脈血栓50歲之前在其他風險因素，如受影響的婦女多的情況下，應接受預防治療的歷史。

在其他情況下，血栓形成測試不常規推薦。在經歷過反复流產或胎盤早剝的婦女繼承thrombophilias測試不建議使用。在這些情況 ​​下，雖然有可能是一個協會，有臨床證據不足，產前預防與普通肝素或低分子量肝素（低分子肝素）防止這些患者的復發率(17) 。然而，抗磷脂抗體篩查可能是在經歷胎兒流產的病人適當的。此外，有關聯的證據不足，因此，證據不足，要么屏幕或治療婦女的繼承thrombophilias和產科史，包括胎兒宮內發育遲緩或先兆子癇等並發症。


實驗室測試的Thrombophilias

只要有可能，實驗室檢測應進行遠程（6週後）的血栓事件，而病人是不是懷孕和未服用抗凝血劑或激素治療。

下面列出了推薦的測試(18):

Thrombophilia recommended tests

*注 - 如果在懷孕期間的檢查是必要的，在第二和第三孕期免費蛋白S抗原水平的臨界值已確定在低於30％和小於24％，分別。


孕婦抗凝療法

鑑於風險和效益比普通肝素，低分子肝素通常是預防妊娠的首選藥物。所有繼承thrombophilias患者應進行個性化的風險評估，這可能會修改管理決策。根據抗Xa水平需要調整肝素劑量是有爭議的。各種普通肝素和低分子肝素療法介紹如下 (18):

Individualized risk assessment tests

*雖然在極端的體重，調整劑量可能需要

+還提到，作為權重的調整，充分治療劑量


建議血栓為繼承Thrombophilias並發懷孕：

決定治療血栓，抗凝治療，或沒有藥物治療（產前監測）靜脈血栓形成的歷史，繼承血栓形成的嚴重程度，和額外的風險因素的影響。所有繼承血栓形成的患者應進行個性化的風險評估，這可能會修改管理決策。其他風險因素，如剖宮產，長時間不動，肥胖，血栓形成或靜脈血栓家族史，可形成有關決定治療強度。我們的建議是：

  • 一般建議低風險血栓形成（因子V Leiden雜合子;凝血酶原基因G20210A雜合蛋白C或蛋白S缺乏症）患者無靜脈血栓（VTE）以前的歷史：沒有抗凝治療或預防性低分子肝素或普通肝素監測。在產後沒有抗凝治療期間或產後抗凝治療監測，如果病人有其他凝血因子（例如，第一度相對與歷史的血栓情節之前，50歲，肥胖，長期不動）。

  • 建議低風險血栓形成患者VTE的單一早先情節 - 不​​接受長期抗凝治療：抗凝治療沒有預防或中間劑量低分子肝素/ UFH或監視。在產後期的抗凝治療或中等劑量的低分子肝素/肝素。

  • 高風險血栓形成（抗凝血酶缺乏症，凝血酶原的雙重雜合子基因G20210A突變與因子V Leiden因子V Leiden純合子或凝血酶原G20210A突變純合子）沒有以前的VTE患者預防性應用低分子肝素或普通肝素和產後抗凝治療。

  • 血栓形成高危患者VTE的單一早先情節 - 不​​接受長期抗凝治療：預防，中等劑量或調整劑量低分子肝素/肝素方案;和產後期間的抗凝治療或中間或調整劑量低分子肝素/肝素6週是通常的建議。治療水平應該至少為產前治療。

  • 沒有血栓形成的VTE沒有以往單一的情節和相關危險因素（特發性） - 不接受長期抗凝治療：預防劑量的LMWH或UFH期間在產前和產後期間的抗凝治療建議。

  • 血栓形成或無血栓形成VTE的兩個或兩個以上的情節 - 在產前期間接受長期抗凝治療：低分子肝素或普通肝素治療劑量建議長期抗凝治療期間，在產後恢復。

血栓形成傾向的患者分娩管理

應考慮使用氣動壓縮靴或彈力襪，直到它們與已知的血栓形成患者門診產後。此外，產肝素預防應被視為風險較高的患者。無論病人是否接受低分子肝素預防，中間，或治療劑量，應考慮到代相媲美的肝素劑量在妊娠36週，允許勞動和分娩期間neuroaxial麻醉誘導(19) 。另外，調整劑量皮下注射低分子肝素或普通肝素可以終止勞動或不定期剖宮產誘導前24-36小時，以避免在懷孕期間的抗凝血作用。接受預防性抗凝治療的患者應指示隱瞞其在臨產注射。如果出現陰道或剖宮產預防性劑量的肝素超過4個小時後，病人不出血並發症的重大風險。除了 ​​預防性劑量後12小時或24小時後低分子肝素治療劑量，不應該被扣留脊髓麻醉相關手術出血的風險是有限的，因為(20) 。硫酸魚精蛋白(20)，是可以治療的患者接受普通肝素或低分子肝素，要求交貨的快速逆轉抗凝效果。此外，抗凝血酶濃縮抗凝血酶缺陷患者在懷孕期間可以使用。

產後管理

產後劑量普通肝素或低分子肝素應等於或大於產前治療。普通肝素或低分子量肝素可以重新啟動在4-6個小時後陰道分娩或剖宮產後6-12小時。將與華法林治療的患者可能會在分娩後立即開始治療。華法林的初始劑量應為5毫克，每日2天決定後續劑量監測國際標準化比值（INR）。的warfarin，從早期的antiprotein C的作用，為了避免矛盾的血栓形成和皮膚壞死，婦女應保持普通肝素或低分子肝素治療劑量為5天，直到INR連續2天的治療（2.0-3.0）。由於華法林，肝素，肝素不母乳中積累並沒有引起嬰兒的抗凝血作用，這些抗凝血劑是母乳喂養兼容(21), (22).

利用婦女之間的VTE風險雌激素的口服避孕藥會增加35-99倍和因子V Leiden和凝血酶原G20210A突變，分別為雜合子之間的婦女的16倍(23) 。每年的VTE危險因子V萊頓運營商之間的10,000 5.7％相比，在因子V Leiden雜合子女性使用含有雌激素的避孕藥具，相對危險性為34.7 10,000 28.5％(24) 。因此，替代方法，如宮內節育器（包括那些含有孕激素），孕激素的藥片或植入，阻隔法，應予以考慮。然而，篩選前發起的組合避孕thrombophilias所有婦女不建議使用。

胎兒的血栓，中風和腦性麻痺圍產期

血栓形成描述了一個先天或後天的靜脈和動脈血栓形成有關的凝血障礙的頻譜。這些疾病可以發生在母親或胎兒，或在雙方隨之而來。胎兒的血栓形成有報告發病率(25)為每10萬活產2.4至5.1例。而產婦血栓形成血栓形成可以導致隨後發生率較高，母體和胎兒對母體和胎兒的不良事件。血栓形成導致血栓形成在孕產婦或胎兒的接口。當血栓產婦的發生，其後果可能是嚴重的先兆子癇，胎兒宮內發育遲緩，胎盤早剝胎盤，或胎兒損失。胎側的血栓可繞過肝，肺循環和胎兒的大腦(25)旅遊的栓子來源。因此，新生兒可以維持一個災難性的事件，如圍產期通過動脈血栓形成，腦竇靜脈血栓形成，腎靜脈血栓形成的動脈中風。

圍產期中風被定義為妊娠28週，出生後28天之間發生腦血管事件(26) 。發病率約17至93例(26)為每10萬活產新生兒中風發生在大約1每4000名活產嬰兒。此外，每2,300至4,000個新生兒中1給出了一個在幼兒園的缺血性中風的診斷(26) 。先天性偏癱腦性麻痺病例的50％至70％的新生兒戶口動脈缺血性中風。凝血因子V Leiden突變，凝血酶原基因突變，蛋白C，蛋白S，抗凝血酶Ⅲ缺乏，已在兩項研究，已確定在超過50％的腦缺血性中風(27) 。在除了這些thrombophilias，圍產期和新生兒中風的重要危險因素包括：

  • 在胎盤絨毛血管的血栓形成;

  • 感染;

  • 使用血管內導管。

是什麼原因導致圍產期中風？

該機制的基礎圍產期中風，顱內或顱外血管，心臟，或胎盤起源(27)是一個栓塞事件。最近的一項薈萃分析發現，與MTHFR基因C677T，蛋白C缺乏症和動脈缺血性中風在兒科人口首次出現統計上的顯著相關性(28) 。大腦是最大的和最脆弱的胎兒容易形成血栓，無論是在胎盤或其他地方的機關。嚴重的胎兒血管病變的存在高度相關與神經功能缺損及腦性麻痺。已與腦損傷的病理發現，胎兒的血栓性血管病變（FTV）。

腦癱是兒童最常見的慢性運動障礙。約2至2.5每1000名兒童被賦予了診斷這種疾病的每年(29) 。條件出現在生命的早期，它是不是公認的漸進性疾病的結果。腦癱的危險因素是多方面的，異質性：早產兒，缺氧和缺血和血栓形成。雖然血栓形成是一個腦癱公認的危險因素，該協會的力量仍然沒有得到充分的調查。令人遺憾的病人和他們的後代，對血栓形成和不良神經結果之間的關係的證據不夠強，提供明確的產科醫生建議的方式。我們建議，對管理的一些初步建議：考慮圍產期中風，血栓形成的胎兒和孕婦的篩查可以進行 (27), (30). 當腦癱發生在協會的篩選。推薦的血栓形成面板包括測試：

  • 凝血因子V Leiden;

  • 凝血酶原基因G20210A ;

  • 抗心磷脂抗體;

  • MTHFR基因突變。

家庭篩選也有人建議在1例）在受影響的新生兒多個血栓的危險因素，2）有陽性家族史。篩查血栓形成的成本效益並沒有被評估的前瞻性研究，因為這種篩選的陽性預測值是非常低的。

總結

繼承的thrombophilias是異質組的凝血功能障礙，易患個人血栓事件。他們是在懷孕期間和產褥期血栓的主要危險因素。此外，的thrombophilias有牽連的各種不良產科事件，包括流產（尤其是胎兒死亡），先兆子癇，胎盤早剝，胎兒宮內發育遲緩。病理生理學是不確定的，但被認為是涉及到在子宮胎盤循環的血栓形成，導致心肌梗塞和胎盤功能不全。因此，抗凝治療，有可能提高與遺傳thrombophilias，婦女的產科結局。在與繼承thrombophilias無症狀婦女妊娠結局往往很好。因此，與常規治療血栓可能不能保證這些婦女。繼承血栓形成，在測試誰經歷過反复流產或胎盤早剝的婦女不建議，因為它目前還不清楚是否抗凝降低復發。MTHFR基因突變和負面的妊娠結局，篩選空腹同型半胱氨酸水平或MTHFR基因突變分析之間缺乏關聯，因為不被推薦。應包括為繼承thrombophilias篩選因子V Leiden突變，凝血酶原基因G20210A突變和抗凝血酶，蛋白C，蛋白S缺陷。所有繼承thrombophilias患者應進行個性化的風險評估，這可能會修改管理決策。可用於誰哺乳婦女產後華法林，肝素，普通肝素抗凝。一位母親的嬰兒已被賦予了血栓形成和胎兒或新生兒中風的診斷可提供任何後續懷孕期間血栓（肝素和阿司匹林）。但是，這種干預的有效性還沒有被很好地研究，並完全根據專家意見，所以它是必須事前預防性治療的風險和利益的律師患者。

鳴謝：表示感謝醫生約翰·希金斯，婦產科教授，醫學與健康學院院長，科克大學，科克大學婦產醫院，威爾頓，黃柏，愛爾蘭作為評論家和有益的建議，在編制手稿。

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发布时间: 4 June 2012

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