Ginecología : Nota del EditorArtículos

Valor de la citología cervical: Displasia Cervical Y HPV

WHEC Boletín Práctica Clínica y Gestión de Directrices para los proveedores de asistencia sanitaria. Educación subvención prevista de Salud de la Mujer y el Centro de Educación (WHEC).

Displasia o medios intraepithelial cervicales crecimiento y desarrollo desordenados del neoplasia (CIN) de la guarnición epitelial de la cerviz. Aunque el cáncer cervical era la causa principal de la muerte del cáncer en los E.E.U.U. en los años 30, la incidencia y la mortalidad del cáncer cervical ha disminuido por casi una mitad desde los años 70 tempranos, en gran parte como resultado de la investigación extensa con la Pap-prueba. La nueva tecnología para realizar la citología cervical se está desarrollando rápidamente, al igual que recomendaciones para clasificar e interpretar los resultados. En los E.E.U.U. el cáncer cervical es el tercero la mayoría del malignancy ginecológico común y en países donde no está extensamente cáncer la investigación cytologic disponible, cervical sigue siendo común.

Los programas de investigación cervicales de la citología han reducido marcado la incidencia cervical del cáncer en las comunidades. El propósito de este documento es proporcionar una revisión de la mejor evidencia disponible en la investigación del cáncer cervical.

Valor de la citología cervical

La investigación cervical de la citología es, en muchos respectos, la prueba de investigación ideal. El cáncer cervical tiene una fase premalignant definida de muchos años, que permite que las pruebas repetidas reduzcan perceptiblemente el impacto de los resultados de la prueba falso-negativos individuales. La citología cervical es barata y es aceptada fácilmente por las mujeres. El tratamiento es eficaz en la reducción de la ocasión de la progresión a la enfermedad invasora. A pesar de medidas y el tratamiento eficaces de la investigación, se estima que los 50% de las mujeres que se diagnostican con el cáncer cervical nunca han tenido investigación cervical de la citología. Otro 10% no habían sido defendidos en el plazo de los 5 años antes de la diagnosis. Así, un acercamiento a reducir la incidencia y la mortalidad del cáncer cervical sería aumentar tarifas de la investigación entre las mujeres que no se defienden actualmente o experimentar defender infrecuentemente (1).

En algunos casos el cáncer cervical es desapercibido a pesar de una prueba de investigación reciente debido a errores en el muestreo, la interpretación, o la carta recordativa. Los errores de muestreo ocurren cuando las células dysplastic en la cerviz no se transfieren a la diapositiva; los errores de la interpretación se atribuyen a la carencia del reconocimiento de células anormales en laboratorio. Estas dos fuentes de los resultados de la prueba falso-negativos se asocian al 30% de las cajas nuevas de cáncer cervical cada año (2). El problema de errores en la interpretación es compuesto por inconsistencia entre cytologists.

Técnicas en la citología cervical

El muestreo implica el recoger exfoliated las células del ectocervix y del canal endocervical y de transferirlos a una diapositiva de cristal del microscopio o en un medio líquido del transporte para la revisión. La preparación paciente y la técnica apropiada del abastecedor pueden ayudar a optimizar la colección de células (3):

  • Las células se deben recoger antes de la examinación de dos manos.
  • El cuidado se debe tomar para evitar de contaminar la muestra con el lubricante.
  • Si la prueba para las enfermedades sexual transmitidas se indica, la colección de la célula para la citología cervical se debe emprender primero.
  • Idealmente, el portio entero de la cerviz debe ser visible cuando se obtiene la muestra.
  • El limpiar rutinario de la descarga de la cerviz puede dar lugar a muestras cytologic de la celularidad escasa.
  • En un esfuerzo de reducir el secar de artefacto al aire, el espécimen se debe transferir y fijar lo más rápidamente posible.

Al realizar la citología cervical por la preparación estándar, una sola diapositiva, combinando las muestras endocervical y ectocervical, o dos diapositivas separadas puede ser utilizada. La consideración más importante es fijación rápida. Si se utilizan las preparaciones li'quido-basadas, la inmersión rápida en medios líquidos es igualmente importante.

Dispositivos De la Investigación

En los años 80 que los nuevos dispositivos fueron desarrollados para realzar la colección de exfoliated las células de la cerviz. Éstos incluyeron los cepillos de nylon para muestrear el endocervix y la "escoba" que muestreaban los dispositivos, que muestrean simultáneamente el ectocervix y el endocervix. Estos dispositivos se han demostrado para aumentar la cantidad de células capturadas de la zona de la transformación y para aumentar la cantidad de células dysplastic recogidas en comparación con los aplicadores algodo'n-inclinados y las espátulas de Ayre de madera. En 1996 el alimento de los E.E.U.U. y la administración de la droga aprobaron el primer de dos preparaciones de capa delgada li'quido-basadas actualmente disponibles de la citología para la investigación cervical. Además, se han puesto las tecnologías automatizadas, computarizadas que utilizan imágenes digital exploradas para facilitar la investigación primaria.

Resultados De Cytologic

La nomenclatura para divulgar resultados cervicales de la citología ha experimentado varios cambios. El sistema de Bethesda de la divulgación es el sistema lo más extensamente posible usado de los Estados Unidos (5). En 2001 la terminología revisada que se utiliza extensamente en los E.E.U.U. está como sigue:

  • Suficiencia del espécimen - las diapositivas deben ser divulgadas como "satisfactorias" o "insatisfactorias" para la interpretación. La presencia o la ausencia de un componente endocervical o de la transformación de la zona se describe en la porción narrativa del informe del laboratorio, al igual que otros indicadores de la calidad, tales como en parte obscurecer la inflamación o la sangre. Si una diapositiva se categoriza como insatisfactoria, la razón debe ser especificada. Si las anormalidades se encuentran en una diapositiva de otra manera insatisfactoria, por la definición será considerado satisfactorio para la interpretación.
  • Negativa para la lesión o el malignancy intraepithelial - esta designación se debe utilizar para las diapositivas sin la evidencia cytologic del neoplasia. Esta categoría incluye los resultados señalados previamente como "cambios celulares benignos". Cuando se identifican los organismos específicos (eg, los vaginalis de Trichomonas, especie del candida, especie de los actinomicetos y los cambios celulares constantes con el virus a una cara del herpes), se divulgan y se categorizan como "negativa para la lesión o el malignancy intraepithelial". Las células de Endometrial encontraron en una mujer envejecida 40 años o más viejo será enumerado bajo esta categoría, pero el encontrar de células endometrial no será divulgado rutinariamente si está observado en mujeres más joven de 40 años.
  • Células squamous anormales - la anormalidad epitelial ASCUS ha sido substituida por las "células squamous anormales" (ASC) por las subcategorías "células squamous anormales de la significación indeterminada" (Asc-nosotros) y las "células squamous anormales no pueden excluir HSIL" (Asc-h-h). El modificante del "favor reactivo" fue eliminado. La categoría Asc-h-h fue introducida para incluir esos cambios cytologic sugestivos de HSIL pero de carecer los suficientes criterios para la interpretación definitiva.
  • Células glandulares anormales - este término señala las células que exhiben atypia que están de origen glandular más bien que squamous y substituye el término "células glandulares anormales de la significación indeterminada". El encontrar de células glandulares anormales en la citología es más probable ser asociado a anormalidades squamous y glandulares que Asc-, y el trabajo para arriba requerido de células anormales es más agresivo. La terminología 2001 subdivide las células glandulares anormales por el tipo de la célula, es decir, células endocervical anormales, células endometrial anormales, o células glandulares anormales especificadas no de otra manera.
  • Las lesiones intraepithelial squamous de calidad inferior (LSIL) - la nomenclatura 2001 combinan resultados cytologic de CIN 1 (displasia suave) y de ésos constantes con infecciones humanas del papillomavirus (HPV) en la categoría LSIL.
  • Las lesiones intraepithelial squamous de alto grado (HSIL) - la nomenclatura 2001 mantienen la categoría de HSIL, que combina CIN 2 y CIN 3 (displasia moderada, displasia severa, y carcinoma in situ). Aunque la historia natural de CIN 2 miente entre CIN 1 y CIN 3, la virología si CIN 2 es más como CIN 3 que CIN 1 en su probabilidad de representar aneuploidy y la proliferación monoclonal con un solo tipo de riesgo elevado de HPV.
  • La ausencia de células endocervical o de un componente de la zona de la transformación en la muestra cervical de la citología puede reflejar que la zona de la transformación no estaba bien muestreada. Esto que encuentra es común en mujeres embarazadas y en las mujeres postmenopausal en quienes la zona de la transformación ha retrocedido en el canal. Las mujeres embarazadas que carecen las células o el componente endocervical de la zona de la transformación deben tener postpartum cervical de la investigación de la citología de la repetición.

Sistema De Bethesda III: Células Anormales De Squamous (Asc)
Fuente: Solomon D et al (5)

  1. Células anormales de Squamous de la significación indeterminada (Asc-nosotros)
    • Cambios sintomáticos de SIL pero de los criterios de la carencia para la interpretación definitiva
    • Representa el 90% a el 95% de cajas del ASC
    • La mitad es positiva para HPV
    • los 1% a los 5% implican el grado 3 de CIN
  2. Las células anormales de Squamous - no pueden excluir HSIL (Asc-h-h)
    • Cambios sugestivos de HSIL pero de los criterios de la carencia para la interpretación definitiva
    • Representa el 5% a el 10% de cajas del ASC
    • los 70% a los 80% son positivo de HPV
    • los 20% a los 25% implican CIN 3
    • Alto valor profético positivo para una lesión subyacente caracterizada como CIN 2 o mayor
    • Refleja una mezcla de CIN 2 y 3
    • Acuerdo pobre de la reproductibilidad y del interobservador

Historia natural de Neoplasia cervical y de la displasia

La infección con HPV es un factor necesario en el desarrollo del neoplasia y de la displasia cervicales; sin embargo, la mayoría de las mujeres HPV-infectadas no desarrollarán anormalidades cervicales significativas. La infección se transmite fácilmente durante cópula sexual. El tabaquismo y el sistema inmune comprometido aparece desempeñar un papel en algunas mujeres. El concepto una vez extensamente llevado a cabo que las lesiones de calidad inferior pueden progresar al cáncer invasor es dudoso. Se observa muchas mujeres presentes con CIN 2 y CIN 3 sin las lesiones anteriores de CIN 1. Los focos de CIN 1 y de CIN 3 con diversos tipos de HPV se han divulgado en algunas lesiones cervicales. Algunas cajas de cáncer invasor de la cerviz se han divulgado a pesar de la investigación continua y apropiada.

Una revisión de 30 años de la literatura calculada reunió índices de la progresión de LSIL y de HSIL al caner invasor para ser 0,15% y 1,44%, respectivamente, sobre 24 meses (6). En ese análisis, el 47% de LSIL y el 35% de HSIL regresaron al normal durante el período de la observación de 2 años. El neoplasia y la displasia cervicales se convierte en individuos susceptibles en respuesta a una infección sexual transmitida con un tipo de riesgo elevado de HPV. La cerviz es especialmente vulnerable a esta infección durante adolescencia cuando la metaplasia squamous es la más activa. Las infecciones humanas del papillomavirus son adquiridas comúnmente por las mujeres jóvenes, pero adentro la mayoría que son despejaron por el sistema inmune en el plazo de 1-2 años sin producir cambios neoplásticos. El riesgo de la transformación neoplástica aumenta de esas mujeres que persistan infecciones. Las lesiones intraepithelial squamous más cervicales no progresan al cáncer cervical. Se parece razonable comenzar la investigación cervical del cáncer aproximadamente 3 años después de la iniciación de la cópula sexual, pero no más adelante que 21 años. Reconociendo el curso del tiempo en la progresión de CIN y de la naturaleza imprevisible de la carta recordativa en mujeres más jóvenes, la investigación cytologic se puede iniciar anterior en la discreción de los abastecedores del healthcare.

Frecuencia óptima de la investigación cervical de la citología

El número óptimo de los resultados de la prueba cervicales negativos de la citología necesitó reducir la tarifa falso-negativa a un mínimo no se ha demostrado. Varias consideraciones prácticas deben ser examinadas antes de que la investigación bienal o trienal se pueda adoptar como estándar nacional.

Sociedad americana del cáncer (ACS) y universidad americana de las recomendaciones de los obstétricos y de los ginecólogos (ACOG) para la investigación cervical:

Investigación Iniciada:

  • Aproximadamente 3 años después del inicio de la cópula vaginal.
  • No más adelante de 21 años de la edad.

Investigación De la Parada:

  • Las mujeres envejecieron 70 años o más viejo con una cerviz intacta que ha tenido 3 o más haber documentado, las pruebas cervicales consecutivas, técnico de satisfactory/normal/negative de la citología y ningunas pruebas de la citología de abnormal/positive después de la edad de 60.
  • La investigación se recomienda para las mujeres defendidas no previamente, las mujeres para quienes información sobre la investigación anterior son inasequibles, y las mujeres para que más allá de la investigación es inverosímil.

Después De Histerectomia:

  • Las pruebas de investigación vaginales de la citología no se indican después de la histerectomia total para la enfermedad ginecológica benigna.

Frecuencia de la investigación:

  • Después de la iniciación de la investigación cervical, realícese anualmente con los borrones de transferencia cervicales convencionales de la citología o cada 2 años usando la citología li'quido-basada.
  • Las mujeres 30 años de la edad o más viejos quiénes han tenido 3 consecutivos, los resultados técnico satisfactorios de la citología de normal/negative pueden ser defendidas cada 2 a 3 años a menos que tengan una historia en el útero de la exposición del diethystillbestrol, virus humano de la inmunodeficiencia, o sean immunocompromised.

Recomendaciones Adicionales:

  • Las mujeres deben ser educadas que un examen pélvico no es igual que una citología o prueba del Pap.
  • Los exámenes pélvicos y rectales son importantes para la identificación de otros tipos de cáncer y de otras condiciones ginecológicas.
  • Las metas de la investigación y de la remisión adolescentes son la detección y el tratamiento de HSILs.
  • los resultados Falso-positivos de la citología y/o las anormalidades suaves en la citología cervical no deben dar lugar a la negación de la cobertura del seguro médico para las mujeres de ninguna edad.
  • Los abastecedores de Healthcare deben confirmar la cobertura de seguro de las nuevas tecnologías cervicales de la investigación antes de pruebas que ordenan.

Fuente: Saslow D et al (7)

Papel de HPV en displasia cervical y cáncer

El papillomavirus humano (HPV) es una enfermedad sexual transmitida. La relación entre la infección de HPV y el cáncer cervical se sabe por décadas. Sobre 100 tipos de HPV se saben, y 13 a 15 de éstos se ligan al cáncer cervical. El subtipo 16 (Hpv-16) lleva el riesgo más alto para el cáncer cervical. Tipos poco arriesgados que afectan la zona genital generalmente manifesta como verrugas genitales. HPV se encuentra en 99,7% de cánceres cervicales invasores y el neoplasia intraepithelial de cancer/cervical contiene 1 de 13 tipos oncogenic. Millones de mujeres en los Estados Unidos y el puerto mundial HPV, pero solamente una fracción desarrolla neoplasia o el cáncer intraepithelial cervical. El predominio de la infección de riesgo elevado de HPV es el más alto de mujeres 20 a 24 años de la edad (el 24%) y de disminuciones con edad. Cuando las mujeres más viejo de 30 años de la edad tienen infección de riesgo elevado de HPV, han un riesgo creciente para el desarrollo de lesiones y del cáncer de alto grado; las mujeres con infecciones de riesgo elevado persistentes de HPV son la población en el riesgo más grande para desarrollar el cáncer. El aproximadamente 90% de resolución de las infecciones de HPV en el plazo de 2 años. La progresión clínica a CIN 3 se considera sobre todo con HPV de riesgo elevado.

DNA que prueba y utilidad clínica en Triage: Varios métodos existen para la prueba de la DNA de HPV. La captura híbrida (captura híbrida 2, Digene Corp, Gaithersburg, MD) es el método más común del uso clínico. Permite la separación de subtipos bajos y de riesgo elevado. La prueba de la DNA fue encontrada para tener mayor sensibilidad en la detección de CIN lesiones 3 o avanzada y demostró la especificidad comparable a una sola prueba cytologic adicional que nos indicaba Asc- o mayor. La DNA que prueba para HPV es una herramienta importante en la gerencia de mujeres con Asc-nosotros diagnosis cytologic. Otras ediciones que pueden afectar la utilidad clínica de la prueba de HPV incluyen (8):

  • Hpv-16 en citología normal es el predictor más alto del desarrollo subsecuente de CIN.
  • En mujeres 29 años de la edad o más viejos, la prueba de HPV es el 94% sensible para CIN lesiones 3 y más avanzados, con un índice del 31% de la remisión colposcopy. Esto se compara a una reducción del 30% en el índice de la remisión comparado con HPV que prueba en mujeres más jóvenes.
  • El solamente 15% de mujeres infectadas con un tipo oncogenic de HPV con citología negativa desarrollará un Pap anormal en el plazo de 5 años; sin embargo, este riesgo aumenta con mayor carga viral.
  • Las mujeres con citología negativa y los resultados de la prueba negativos de HPV tienen un riesgo muy bajo (0,16%) de desarrollar el excedente de CIN 3 los 45 meses próximos.

Ensayos De la Vacuna de HPV

Las vacunas para HPV pueden ser separadas en 2 diversos tipos: los tuvieron como objetivo la prevención y las que se centran en el tratamiento. Para los ensayos de la prevención, la vacuna debe ser dada antes de cualquier exposición viral, y la vacunación se realiza con viral-como las partículas que permiten que el cuerpo construya inmunidad. Hasta la fecha, las únicas vacunas disponibles protegen contra tipos específicos de HPV más bien que la infección de HPV en general (9).
Vacunas Preventivas: Se están desarrollando las vacunas polivalentes que protegen contra diversos subtipos de HPV de riesgo elevado. La posibilidad de suprimir subtipos de riesgo elevado de HPV tales como 16, 18, 31, y 45 (el 80% de cánceres) es muy útil. Sin embargo, la posibilidad de afectar el número total de las cajas cervicales del cáncer en países en vías de desarrollo desarrollados y se proyecta para tomar muchas décadas.
Vacunas Terapéuticas: La evaluación de vacunas terapéuticas está en los primeros tiempos. Los 3 estudios ginecológicos siguientes del grupo de la oncología (GOG) están en varias etapas del desarrollo:

  • GOG9806: Terapia y detección vaccíneas de respuestas inmunológicas con los peptides de Hpv-16 E6/E7 en pacientes con el cáncer cervical metastatic o localmente avanzado y otros los cánceres que llevan HPV.
  • GOG9601: Estudio de la fase I de la vacuna del lipopeptide de HPV E7 para el tratamiento del cáncer cervical recurrente o persistente.
  • GOG0197: Estudio de la fase II que evalúa la proteína de la fusión Sgn-00101 (Hsp-e7) en mujeres con CIN 3.

En cualquier población importante, incluso entre las mujeres con evidencia de anormalidades citológicas, habrá algunos casos de cuello del útero pre-cáncer que se pondrá a prueba de alto riesgo del VPH negativo para uno o varios motivos (10).

Resumen

La relación entre la infección de HPV con subtipos de riesgo elevado y cáncer cervical es establecida. Los resultados de estudios clínicos han demostrado que la prueba del reflejo HPV tiene un papel en triaging Asc-nos los pacientes identificados con citología li'quido-basada en práctica clínica pero no tienen ningún papel en LSIL o casos más avanzados. La utilidad clínica de combinar HPV/cytology que prueba como alternativa al Pap que prueba solamente en mujeres 30 años de la edad y más viejos puede servir para aumentar el intervalo necesario entre las pruebas del Pap. Varios ensayos de la vacunación de HPV están en curso y prometen proporcionar más penetración en la posibilidad emocionante de suprimir infecciones de HPV y así el cáncer cervical.

Los abastecedores de Healthcare deben considerar la individualización en la determinación de la época de comenzar a defender, el intervalo entre las examinaciones cervicales de la citología, la edad en las cuales prueba cervical de la citología es una necesaria no más largo, y la metodología de prueba que se utilizará. Además de considerar los factores de riesgo para el cáncer cervical, el abastecedor idealmente debe poder determinar al paciente más allá del monitor de la historia y de la confiabilidad de la investigación el paciente en el futuro. Anualmente la prueba usando la citología solamente sigue siendo un plan aceptable de la investigación. Sin importar la frecuencia de la investigación cervical de la citología, las mujeres deben ser aconsejadas a que las examinaciones anuales, incluyendo la examinación pélvica, todavía se recomiendan.

Referencias:

  1. American Cancer Society. Cancer facts and figures 2007. Atlanta (GA): American Cancer Society; 2007:4
  2. Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S, et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 2003;348:518-527
  3. ACOG Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetricians-gynecologists. Number 45, Aug. 2003
  4. World Health Organization (WHO) Initiative for Vaccine Research. Human Papilloma Infection and Cervical Cancer. Geneva, Switzerland: WHO; 2008. http://www.who.int/vaccine_research/diseases/hpv/en/ . Accessed July 10, 2008
  5. Solomon D, Davey D, Kurman R, et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology. JAMA 2002;287:2114-2119
  6. Ault KA, for the Future II Study Group. Effect of prophylactic human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine on the risk of cervical intraepithelial neoplasia grade 2, grade 3, and adenocarcinoma in situ: a combined analysis of four randomized clinical trials. Lancet 2007;369:1861-1868
  7. Saslow D, Runowicz CD, Solomon D. et al. American Cancer Society guideline for the early detection of cervical neoplasia and cancer. CA Cancer J Clin 2002;52:342-362
  8. Lonky NM, Felix JC, Naidu YM, Wolde-Isachik G, Triage of atypical squamous cells of undermined significance with hybrid capture II: Colposcopy and histologic HPV correlation. Obstet Gynecol 2003; 101:481-489
  9. Kontsky LA, Ault KA, Wheeler CM, et al. A controlled trial of a human papillomavirus type 16 vaccine. N Engl J Med 2002;347:1645-1651.
  10. Castle PE, Cox TJ, Jeronimo J et al. An analysis of high-risk human papillomavirus DNA-negative cervical pre-cancers in the ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS). Obstet Gynecol 2008;111:847-856
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