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Ginecológica Oncología

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Cáncer de mama: radioterapia adyuvante y Modalidades sistémica

WHEC Boletín Práctica Clínica y Gestión de los proveedores de salud. Educación subvención prevista de Salud de la Mujer y el Centro de Educación (WHEC).

A pesar de mayores tasas de detección y tratamiento de cáncer de mama sigue siendo la segunda causa de mortalidad por cáncer entre las mujeres. La evaluación precisa del riesgo individual de cáncer de mama es fundamental en los esfuerzos de prevención del cáncer de mama. Preventiva intervenciones farmacológicas han demostrado reducir sustancialmente el riesgo de cáncer de mama, pero debe tenerse en cuenta que la precisión de riesgo individual no puede ser garantizada. Los tratamientos personalizados y la medicina personalizada se han convertido en las palabras de moda en oncología. Conocimiento de los subtipos de cáncer de mama y blancos moleculares han llevado a avances extraordinarios en la adaptación de las terapias sistémicas. La radioterapia (RT) juega un papel importante en el tratamiento del cáncer de mama. En todas las situaciones, RT debe ser entregado de una manera adecuada que se tratan en los tejidos diana y minimizar los riesgos a los tejidos normales adyacentes. Para los pacientes deseosos de conservar el seno terapia (BCT), extirpación del tumor más RT mama suele ser el método preferido, ya que proporciona a largo plazo las tasas de supervivencia equivalente a la lograda con la mastectomía. BCT con lumpectomía más RT mama es apropiado para la mayoría de las mujeres con carcinoma ductal in situ. La radioterapia ha jugado un papel importante en el manejo de pacientes con enfermedad localmente avanzada. También hay un creciente reconocimiento de la utilidad de la radioterapia post-mastectomía (PMRT). La terapia adyuvante sistémica para el cáncer de mama ha sido un foco primario de la investigación oncológica de más de 40 años. El cáncer de mama es un ejemplo de una enfermedad que se ha beneficiado de forma sustancial el efecto acumulativo de pequeñas mejoras incrementales que participen todas las modalidades terapéuticas disponibles, lo que puede explicar la disminución observada recientemente en la mortalidad por cáncer de mama en algunos países.

El propósito de este documento es describir brevemente las diferentes técnicas utilizadas actualmente para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama, así como los nuevos se acercó a que puede ser más ampliamente utilizado en el futuro. En este capítulo también se examina brevemente el conocimiento actual del papel de la terapia sistémica adyuvante en el tratamiento del cáncer de mama en la era moderna.

Técnicas de Radioterapia

En todas las situaciones, RT debe ser entregado de una manera adecuada que se tratan en los tejidos diana y minimizar los riesgos a los tejidos normales adyacentes (1). Adición de irradiación de la mama después de la cirugía definitiva conservación de la mama es una práctica habitual. Un número de opciones diferentes de radiación están ahora disponibles, incluyendo el tratamiento de radiación convencionales de toda la mama, la irradiación acelerada parcial del seno (APBI). Ensayos clínicos aleatorizados han demostrado el valor del tratamiento de radiación convencionales de toda la mama con 20-25 años de seguimiento y acelerar toda la mama el tratamiento de radiación con 10-12 años de seguimiento (18) . Estudios clínicos aleatorizados que están en curso para evaluar APBI. Estas opciones de tratamiento con radiación Tiene ahora el médico y los pacientes la posibilidad de personalizar el programa de tratamiento de radiación en el entorno clínico individual, y los ensayos aleatorios que se oriente más en el futuro para APBI. Adición de un aumento de la radioterapia es otro factor que el médico puede controlar. El enfoque técnico para impulsar el campo no está bien definido, requiere una gran cantidad de juicio y es difícil de estudiar. Sin embargo, aumenta como se puede adaptar a cada paciente, en particular si un margen específico no se ha establecido como patológicamente negativos. Las diferentes técnicas se utilizan actualmente son:

La implantación intersticial: También se la conoce como braquiterapia se refiere a la colocación de materiales radiactivos dentro de los tejidos del paciente. Estos materiales se suelen emitir radiación de baja energía de tal manera que sólo el limitado volumen de tejido en las inmediaciones del implante se trata. Esta técnica puede proporcionar un tratamiento localizado en el lecho del tumor después de la tumorectomía, ya sea para el cáncer invasivo o carcinoma in situ, o en algunas situaciones especiales que se pueden utilizar para irradiar una modesta porción de la pared torácica. Los implantes también se han utilizado para tratar una gran parte de la mama a dosis muy altas en los pacientes que no han sufrido la extirpación del tumor. Los implantes han sido por lo general se utiliza junto con el tratamiento de haz externo, aunque hay un creciente interés en el tratamiento de pacientes seleccionados con implantes solo. Los implantes mamarios suelen ser temporales, es decir, las fuentes radiactivas se colocan en el paciente por un tiempo finito y luego se retira. Alta tasa de dosis (HDR) se está volviendo muy popular. Dosis por dosis, las reacciones normales de los tejidos en general son más severos con HDR que con los implantes de baja tasa de dosis (LDR). Por esta razón, HDR terapia suele ser entregados de manera fraccionada (por ejemplo, dando a múltiples tratamientos, repartidas en un período de varios días) para mitigar su efecto.

El tratamiento de haz externo: También se la conoce como teleterapia se refiere a la entrega de la radiación a un paciente de un dispositivo situado a una distancia fuera del paciente. Es el método más común para administrar la radiación terapéutica. Dos tipos de radiación de haz externo se utilizan comúnmente: fotones y electrones. Una variedad de materiales radiactivos, teóricamente, puede ser utilizado para la irradiación de fotones de haz externo. En la práctica sólo el cobalto-60 proporciona un haz de fotones de energía suficientemente alta como para ser útil clínicamente. A los aceleradores lineales (linacs) también puede generar un haz de electrones terapéuticos. A quitar los blancos de tungsteno de la trayectoria del haz de electrones hace. Los isótopos radiactivos también pueden emitir electrones. Sin embargo, su energía es generalmente muy pequeño, y por tanto su profundidad de penetración se limita a ser útil en el tratamiento del cáncer de mama. Mediante la variación de la energía del haz de fotones o electrones, se puede variar la profundidad de la penetración de estos rayos. Fotones de baja energía, tales como los emitidos a partir de fuentes de braquiterapia (por ejemplo, Ir192) no penetran profundamente. La mayoría de los pacientes que recibieron RT en el seno intacto o la pared torácica se tratan con campos de fotones tangenciales para limitar la exposición de los pulmones y el corazón subyacente. "Cuñas" que son en forma de cuña piezas de metal, generalmente se utilizan para atenuar el haz más en algunas áreas que en otras, para compensar el cambio de la pendiente y el espesor de la pared del pecho o en el pecho y así hacer que la distribución de las dosis de radiación más uniforme. Antes de la entrega de RT, los pacientes se someten la planificación del tratamiento en un simulador. El simulador tiene la misma geometría que la máquina de tratamiento, pero ofrece la fluoroscopia calidad diagnóstica. Esto facilita el proceso iterativo de diseño de campo. Más recientemente, las técnicas de simulación computarizada se han desarrollado para permitir que la información anatómica interna para ser incorporados en un "tres dimensiones" proceso de planificación del tratamiento. No es importante de paciente a paciente variación en la anatomía normal, que puede resultar en un exceso de tratamiento de los tejidos normales críticos y / o falta de tratamiento de los tejidos diana en la planificación se basa en la anatomía de superficie, como se hace con simuladores tradicionales fluoroscópica. Con las técnicas convencionales de RT, la dosis de la mama contralateral es mínima (2) . En los Estados Unidos y la mayor parte de Europa, todo el seno de la pared torácica recibe una dosis de 46 a 50 Gy aplicados en 25 a 28 sesiones individuales, dando una fracción de día, 5 días a la semana con una dosis de 1,8 a 2,0 Gy por fracción . Esta "prolongada" programa de fraccionamiento parece reducir el riesgo de reacciones finales de los tejidos normales. Algunos centros abogan por un régimen de tratamiento más corto con una mayor dosis diaria por fracción y una dosis menor de radiación total. Después de la tumorectomía un 10 a 15 Gy "dosis de refuerzo" a menudo se entregan a la región del lecho tumoral, porque la mayoría de los fracasos en esta área. Esto se hace generalmente con un campo de electrones externos.

La terapia del tumor-cama solo: hay un creciente interés en el uso de braquiterapia para el sitio de lumpectomía, sin toda la mama irradiación de haz externo, como tratamiento definitivo de carcinoma invasiva y no invasiva. Tratamiento localizado, también se puede entregar con concentrado de haz externo de electrones o fotones técnicas. La justificación de este enfoque es que la mayoría de las recurrencias locales están en la vecindad de la lesión índice. RT a la cavidad escisión, con varios centímetros circundante de tejido mamario normal, por lo tanto, debe asegurar en principio una alta tasa de control tumoral. Esta estrategia, sin embargo no se ocupa de la enfermedad multifocal microscópico y es un reto técnico. La utilidad de este método por lo tanto, está claro, porque toda la mama RT sigue siendo útil incluso después de quandrantectomy (2) .

Radioterapia intraoperatoria: Los dispositivos han sido desarrollados para permitir la irradiación localizada de la base del tumor, inmediatamente después de la escisión. Como "RT intraoperatoria" se puede hacer utilizando fotones de baja energía o electrones. Un ensayo con una fuente de radiación en miniatura que se pueden introducir en la cavidad de la lumpectomía se lleva a cabo en Inglaterra (2) .

Intensidad Modulada Radioterapia: RT tradicional utiliza los campos de tratamiento que mantener una intensidad bastante uniforme de la dosis de radiación en las dos dimensiones perpendiculares a la dirección de la viga. Nuevo hardware y software permiten a los radio-oncólogo para ajustar la intensidad de dos dimensiones del haz de radiación, lo que permite que la dosis sea hecho a propósito no es uniforme. Como "de intensidad modulada radioterapia" (IMRT) podría resultar en una mejor conformación de la dosis terapéutica a los tejidos diana. Esto puede permitir ahorrar el aumento de los tejidos normales y un mayor control de la administración de la dosis a los tejidos, mejorando así la relación terapéutica de la RT.

Posición en decúbito prono y respiratoria de apertura de puerta: Los pacientes sometidos a RT para el cáncer de mama se tratan generalmente en posición supina. La entrega de RT externa para el paciente en decúbito prono puede mejorar la relación terapéutica, moviendo la mayor parte de la mama fuera de los tejidos normales subyacentes. Sin embargo, la coincidencia de los campos de mama, a los campos necesarios para el tratamiento de las regiones colindantes supraclavicular y axilar puede ser un desafío. RT convencional se entrega de manera casi continua durante todo el ciclo respiratorio. Es posible que la terapia de la puerta de tal manera que, la máquina está en "on" sólo durante una parte del ciclo, por ejemplo, durante la inspiración profunda. Este enfoque podría reducir la cantidad de cáncer de pulmón y el corazón en las áreas de tratamiento, sin comprometer el tratamiento de los tejidos diana (3) .

Radioterapia sin cirugía: Los pacientes con cáncer de mama localmente avanzado (LABCs) tratados sólo con las técnicas de radioterapia de haz externo (con o sin terapia sistémica) loco-regional fracaso (LRF) la tasa de 30% o más. Las tasas de LRF de 10% a 20% se han cumplido con altas dosis de implantación intersticial (20 a 30 Gy) como un tratamiento de refuerzo después de la radioterapia de haz externo (45 a 50 Gy en la mama y los ganglios linfáticos regionales). Debido a que las dosis de radiación muy grande se debe dar, el tratamiento puede resultar en una tasa del 10% al 20% de las complicaciones moderada y severa (4) . Un enfoque, que ha sido especialmente popular en Francia, es tratar a los pacientes que tienen una respuesta completa (o casi completa) de la respuesta clínica a la terapia neoadyuvante con la radioterapia sola, sin la cirugía de mama de todo tipo se lleva a cabo. Tasas de control local en pacientes muy seleccionados han sido excelentes en algunas series. Una de las dificultades en la selección de pacientes para este enfoque es la limitada fiabilidad del examen clínico y mamografía en la detección de enfermedad residual o la estimación de su volumen y extensión después de la terapia neoadyuvante. Pequeños estudios han encontrado que la resonancia magnética (MRI) tiene una precisión de alta en este sentido. Tanto la mastectomía (reconstrucción inmediata si el paciente así lo desea) y la radioterapia son generalmente necesarios para lograr un óptimo control loco-regional en los pacientes con CMLA. Hasta el momento se desconoce si los pacientes seleccionados someten a una mastectomía después de la quimioterapia neoadyuvante tener un bajo riesgo de LRF que la radioterapia post-mastectomía (PMRT) puede ser omitido. Por lo tanto, parece prudente que en la actualidad el uso PMRT habitualmente, incluso para los pacientes con una respuesta patológica completa. Sólo una minoría de pacientes con CMLA son candidatos para el tratamiento de conservación del seno después de la terapia neoadyuvante. Se desconoce si estos pacientes tendrían un resultado superior si se trata más bien con la mastectomía. Sin embargo, parece razonable ofrecer para conservar el seno de tratamiento para pacientes cuidadosamente seleccionados. Resultados con el enfoque es probable que sea mejor con la escisión del tumor, que cuando se utiliza la radioterapia sola.

Radioterapia y el carcinoma ductal in situ: El fundamento para el tratamiento de pacientes con carcinoma ductal in situ (CDIS) con radioterapia (RT) después de la cirugía conservadora (CS) es que la RT puede reducir sustancialmente la incidencia de recidiva tumoral. La eficacia de dicho tratamiento se vio obstaculizado hasta hace poco por el escaso conocimiento disponible sobre la historia natural de la enfermedad de factores relacionados con la mejora de las tasas de control tumoral. La causa específica de las tasas de supervivencia conseguido con CS y RT se han reportado en 95% a 100% (4) . Esto sugiere que la eficacia a largo plazo de este tratamiento es similar a la de la mastectomía. Varios estudios retrospectivos y tres ensayos aleatorios han establecido claramente la eficacia a largo plazo y el papel del CS y RT en el tratamiento de pacientes con carcinoma ductal in situ. Los datos de las diversas instituciones de apoyo al valor de la correlación completa de mamografía / patológicos y la necesidad de una cuidadosa atención a la adecuación de la escisión en la producción óptima de resultados a largo plazo, particularmente para los pacientes más jóvenes (4) . Identificación de los factores relacionados con clínicos, patológicos y el tratamiento asociado con un mayor riesgo de recurrencia local han ayudado a definir los subgrupos de pacientes en los que CS y RT puede ser menos apropiada que la mastectomía. Los objetivos actuales de investigación incluyen el establecimiento de que los pacientes no requieren RT después de CS y el papel del tamoxifeno.

Los nodos de radioterapia y regional: Los pacientes con ganglios axilares patológicamente comprometidos, después de la cirugía axilar técnicamente adecuados de bajo riesgo de fracaso regional nodal y no deben recibir específicas irradiación ganglionar. Irradiación supraclavicular se debe dar a todos los pacientes con cuatro o más ganglios linfáticos axilares positivos, dado el importante riesgo de fracaso en esta área y la dificultad de controlar recurrencias (5) . Sin embargo, existe considerable controversia acerca de si la irradiación supraclavicular debe usarse de forma rutinaria para los pacientes con uno a tres ganglios axilares positivos. No hay consenso sobre el valor profiláctico de la irradiación mamaria interna ganglionar en pacientes con ganglios axilares positivos. La radioterapia es eficaz en la prevención de la recurrencia axilar en pacientes con ganglios clínicamente no complicados. Por lo tanto, la irradiación axilar es una alternativa razonable a la disección de estos pacientes. La tasa de complicaciones graves derivadas de las dosis y técnicas actuales de la irradiación mamaria axilar, supraclavicular, internos y ganglionar es baja.

Modalidades adyuvante sistémica

El cáncer de mama es un ejemplo de una enfermedad que se ha beneficiado de forma sustancial el efecto acumulativo de pequeñas mejoras incrementales que participen todas las modalidades terapéuticas disponibles, que pueden ayudar a explicar la disminución observada recientemente en la mortalidad por cáncer de mama en algunos países. Más recientemente, un mayor énfasis se ha puesto sobre el papel de los meta-análisis. Aunque los ensayos clínicos randomizados y meta-análisis son herramientas importantes para minimizar los efectos de sesgo en los resultados obtenidos, aunque estos últimos también pueden ser afectados por el "juego de azar". Estos importantes acontecimientos han obligado a los médicos que atienden a pacientes con cáncer de mama para adquirir un conocimiento práctico de la bioestadística y principios importantes metodología. La terapia adyuvante sistémica incluye la manipulación endocrina, quimioterapia o ambas.

Que no deben recibir la terapia adyuvante sistémica?

Las decisiones acerca de la posibilidad de ofrecer una terapia adyuvante sistémica mujer individuo debe equilibrar su riesgo de recaída, el posible beneficio absoluto de la terapia, y la importancia de otras comorbilidades que pueden limitar su supervivencia o su puesto en un riesgo mayor de eventos adversos asociados con la el tratamiento. Tradicionalmente, las mujeres con cáncer de mama en fase inicial con un moderado a alto riesgo de recaída se les ha ofrecido la terapia adyuvante sistémica. Los tumores de más del 50% de todas las mujeres diagnosticadas con cáncer de mama expresan el receptor de estrógeno (ER) o receptor de progesterona (PR). Aunque por mucho tiempo en la duración del tratamiento con tamoxifeno u otras terapias que reducen el contenido de estrógeno de las células tumorales es generalmente bien tolerada y casi todas las mujeres con receptores hormonales positivos de cáncer de mama invasivo se beneficiarán de este tratamiento si no existen contraindicaciones. Aunque el riesgo de la quimioterapia relacionados con eventos que amenazan la vida es pequeño, hay muchos conocidos y desconocidos, posiblemente, a corto y largo plazo los riesgos de la quimioterapia. Con base en los factores pronósticos habituales, se recomienda la quimioterapia a la mayoría de las mujeres con cáncer de mama con ganglios negativos que el tamaño del tumor es por lo menos 2 cm. Las mujeres con cáncer de mama en estadio I tienen un mejor pronóstico en general, sin embargo, hasta el 20% puede sufrir una recaída. Así, otros factores pronósticos deben ser considerados en los factores de tratamiento de esta primera etapa.

La terapia sistémica preoperatoria

La quimioterapia en mujeres con cáncer de mama en fase inicial ha sido administrada después de la cirugía de mama definitiva. Basado en los hallazgos patológicos en el momento de la cirugía (por ejemplo, el tamaño del tumor, afectación ganglionar, otras características como la calidad y estado de los receptores), los médicos pueden estimar el riesgo de recurrencia y ofrecer recomendaciones de tratamiento para el paciente. La quimioterapia primaria (quimioterapia preoperatoria o también designada la quimioterapia neoadyuvante) ha sido tradicionalmente reservados a las mujeres con cáncer de mama localmente avanzado para aumentar las probabilidades de los márgenes quirúrgicos negativos o incluso la preservación de mama (5) . Los estudios de la administración de la quimioterapia primaria en el ámbito del cáncer de mama localmente avanzado han demostrado que esta modalidad de tratamiento puede proporcionar otros beneficios. La administración de la quimioterapia primaria aumenta la probabilidad de conservación de la mama. Respuesta a la quimioterapia primaria se puede correlacionar con resultados a largo plazo como la enfermedad de supervivencia libre (DFS) y supervivencia global (OS). La erradicación temprana de las micro-metástasis puede conducir a mejorar DFS y OS, ya sea por la disminución de la posibilidad de encontrar resistencia a los medicamentos o mediante la producción de la cinética de crecimiento menos favorables. Algunos tienen la preocupación de que la administración del tratamiento primario puede estar asociada con la pérdida de los factores de pronóstico estándar, tales como el tamaño del tumor o la afectación ganglionar que generalmente se utilizan para guiar las recomendaciones de tratamiento.

La terapia endocrina

La terapia primaria también pueden incluir agentes endocrinos. Durante décadas, el tratamiento primario con el tamoxifeno ha sido utilizado por las mujeres mayores con inoperable positivo para receptores de los tumores. La terapia endocrina ofrece una reducción similar en las probabilidades anuales de recurrencia y muerte independientemente de la edad, el estado menopáusico, tamaño del tumor o los ganglios linfáticos y se les debe ofrecer a prácticamente todos los pacientes con el sistema endocrino de respuesta la enfermedad invasiva. Los Institutos Nacionales de Salud panel de Consenso (NIH) hizo las siguientes recomendaciones con respecto a la terapia endocrina (6) :

  1. La decisión de recomendar la terapia hormonal adyuvante debe basarse en la presencia de receptores de estrógeno (ER) o receptor de progesterona (PR), evaluada con tinción inmunohistoquímica, y si el tumor disponible es insuficiente para las pruebas, el estado receptor de la hormona debe ser considerado positivo , especialmente en mujeres post-menopáusicas.
  2. El patrón de expresión del gen HER2/neu no debe influir en la decisión de recomendar la terapia hormonal.
  3. El tamoxifeno administración no se recomienda para las mujeres con ER-negativo y PR-cánceres de mama invasivos.
  4. De cinco años de terapia con tamoxifeno adyuvante debería ser recomendada para todas las mujeres con receptores hormonales positivos los tumores, independientemente de su edad, estado menopáusico, los ganglios linfáticos axilares, el tamaño del tumor, o el uso de quimioterapia adyuvante, las posibles excepciones a las mujeres con tumores con ganglios negativos menores de 10 mm que deseen evitar los efectos secundarios del tamoxifeno.
  5. Ablación o supresión ovárica se puede considerar una alternativa a la quimioterapia en mujeres premenopáusicas.

El Panel de Consenso también hizo hincapié en que para la mayoría de las mujeres en beneficio de la quimioterapia adyuvante con tamoxifeno es mucho mayor que cualquier riesgo, tales como el cáncer de endometrio y tromboembolismo venoso, y que ni la ecografía transvaginal, ni biopsia endometrial está indicada como una prueba de detección de cáncer de endometrio en mujeres asintomáticas que toman tamoxifeno. Mucho queda por aprender acerca de la utilización óptima de los agentes endocrinos, tales como moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM) y los inhibidores de la aromatasa (IA) en el tratamiento y la prevención del cáncer de mama, solo o en combinación con otros agentes. Los bifosfonatos reducen el riesgo de complicaciones relacionadas con los huesos en pacientes con enfermedad metastásica. Por último, no hay que olvidar que un número creciente de pacientes con cáncer de mama tratadas en el tratamiento adyuvante sobrevivirán a su enfermedad o disfrutar de una enfermedad, la supervivencia libre de largo (DFS). Por lo tanto, continuar los esfuerzos deben dedicarse a comprender mejor el potencial de efectos a largo plazo del tratamiento adyuvante con terapias sistémicas y desarrollar estrategias para minimizar el riesgo de complicaciones que pudieran afectar negativamente la calidad de vida de estos pacientes y negar el beneficio obtenido por el uso de adyuvantes la terapia.

Las terapias actuales para el cáncer de mama endocrino

Antiestrógenos tamoxifeno

Es el tratamiento hormonal más utilizado para el tratamiento del cáncer de mama. Los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado para el tratamiento del cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas, con receptores estrogénicos positivos, el cáncer de mama metastásico en mujeres premenopáusicas, y de estrógenos positivos del receptor de cáncer metastásico en los hombres. El tamoxifeno ha sido aprobado como un tratamiento adyuvante, ya sea sola o después de la quimioterapia para el cáncer de mama en estadio temprano, con receptores hormonales positivos en mujeres premenopáusicas y posmenopáusicas. El tamoxifeno es el primer fármaco aprobado como agente de quimioprevención en mujeres con alto riesgo de cáncer de mama. El efecto antitumoral del tamoxifeno está mediado principalmente a través del receptor de estrógeno, aunque otros posibles mecanismos de acción pueden contribuir. El estrógeno-sensibles transcribe genes y posteriormente trasladado a las proteínas que están implicadas en las respuestas de crecimiento o de diferenciación o de las respuestas (7) . A 20 mg / día de tamoxifeno es generalmente visto como la dosis óptima en el adyuvante de avanzada, y la configuración de la prevención. Los datos recientes sugieren la viabilidad de una reducción de la dosis, mientras que el mantenimiento de la actividad biológica y minimizar la toxicidad asociada con el tamoxifeno.

El tamoxifeno es un fármaco muy bien tolerado, y sólo en raras ocasiones se tiene que ser interrumpido debido a la toxicidad. Su mayor efecto secundario común es caliente flashes, que son bien tolerados por la mayoría de los pacientes. Otros efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos, aumento de peso y sangrado o flujo vaginal. Ocasionalmente, los pacientes se quejan de síntomas no específicos neurológicos, enfermedad tromboembólica, y trastornos de la visión causada por la neuritis óptica, retinopatía y edema macular. Rara vez los pacientes con metástasis ósea aumento informe de la enfermedad en el dolor de huesos (el surgimiento del tumor), con o sin hipercalcemia de 1 a 2 semanas de iniciar la terapia con tamoxifeno. Este fenómeno se cree que está relacionado con leve efecto estrogénico del tamoxifeno, y que deben ser tratados con medidas de soporte incluyendo los analgésicos y, posiblemente, la prednisona en dosis bajas. Estos síntomas generalmente desaparecen en un par de semanas, por lo que el tamoxifeno no debe interrumpirse.

Reducir el riesgo de recurrencia del cáncer de mama después de la finalización del tratamiento con tamoxifeno en mujeres posmenopáusicas, en mujeres posmenopáusicas con hormonas sensibles al cáncer de mama en estadio precoz, el riesgo de recaída persiste después de 5 años de tratamiento con tamoxifeno adyuvante. Debido a que el tamoxifeno no está indicado como terapia adyuvante más allá de 5 años, la necesidad de otra terapia en el tratamiento adyuvante de continuación para reducir el riesgo de recurrencia tardía es evidente. El Instituto Nacional del Cáncer de Canadá Grupo de Ensayos Clínicos MA-17 y el Nacional de Cirugía Adyuvante de mama y del Intestino (NSABP) B-33 ensayo encontró que la terapia adyuvante de continuación con un inhibidor de la aromatasa (IA) (por ejemplo, el letrozol, exemestano o anastrozol) beneficios adicionales prestados en las mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos (8) . El estudio MA-17 fue cegado en el primer análisis intermedio (mediana de seguimiento de 2,4 años) debido a una reducción significativa del riesgo relativo de recurrencia (p <0,001). Tras la publicación de un análisis final, varios otros MA-17 análisis de ensayos y análisis postblinding También se realizaron. Los datos recientes sobre el NSABP B-33 de prueba, que investigó el exemestano en el tratamiento adyuvante de continuación, y con el seno de Austria y el Grupo de Estudio de Cáncer Colorrectal (ABCSG) 6a juicio, que evaluó a anastrozol en el tratamiento adyuvante de continuación, también han sido reportados. La evidencia actual apoya el uso de letrozol y el exemestano quizás en el tratamiento adyuvante de continuación, mientras que los datos de anastrozol son emergentes. Basándose en los resultados de esta revisión, el inicio del tratamiento con letrozol después de un intervalo prolongado después de la finalización de 5 años de tratamiento con tamoxifeno podría ser beneficioso (8) .

En mujeres con carcinoma ductal in situ (CDIS) tratados con escisión local completa, la radioterapia reduce en un 60% a 70% de los eventos de mama ipsilateral de la nueva naturaleza invasiva y carcinoma ductal in situ en comparación con la radioterapia no. Además, contrariamente a las conclusiones iniciales, el tamoxifeno reduce en un 30% la incidencia de todos los eventos de la nueva mama, así como CDIS recurrente ipsilateral y contralateral reduce los tumores en alrededor del 55%. Las conclusiones provienen de un análisis actualizado de la presentación de los resultados a largo plazo del Reino Unido / ANZ (Reino Unido, Australia y Nueva Zelanda) el juicio carcinoma ductal in situ (20) . Mientras que el efecto de la radioterapia fue similar en este estudio, si las mujeres recibieron tamoxifeno, el efecto de tamoxifeno aparecían sólo en las mujeres que no recibieron radioterapia.

Toremifeno

Tamoxifeno (Nolvadex) o cloro con tamoxifeno ha sido aprobado por la FDA para el tratamiento de cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas. Aunque el toremifeno presenta efectos antiestrogénicos en la mucosa vaginal de las mujeres con estrógeno, no tiene ningún efecto en el bloqueo a corto plazo la acción del estrógeno en el útero. Toremifeno y tamoxifeno producir el estrógeno-como los mismos efectos sobre la histología del endometrio postmenopáusico, pero no fiable a largo plazo de seguimiento se dispone de datos sobre la incidencia de cáncer de endometrio durante el tratamiento con toremifeno. Las tasas de respuesta, tiempo medio de progresión de la enfermedad, la supervivencia global y la toxicidad fue similar entre los pacientes tratados con ambos fármacos.

Otros-como antiestrógenos tamoxifeno

Ambos droloxifeno y idoxifene difieren ligeramente en estructura de tamoxifeno. Ambos medicamentos parecen prometedores en los experimentos de laboratorio y pequeños ensayos clínicos que evalúan su actividad en pacientes con cáncer de mama metastásico (tasa de respuesta de hasta un 30%). Otro fármaco en el desarrollo temprano es lasofoxifeno, un derivado de tetrahidronaftaleno. Los experimentos con animales sugieren que lasofoxifeno mantiene la densidad ósea y el desarrollo que puede ser dirigido a la prevención de la osteoporosis y la quimioprevención.

Moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM)

Los nuevos moduladores selectivos del receptor de estrógeno (SERM) en el desarrollo parecen poseer un potente efecto antiestrogénico en la mama y el útero que se mantenga un efecto agonista en el hueso. El agente más estudiado en este grupo es el raloxifeno (Evista).

El raloxifeno

El raloxifeno (Evista) es un anti-estrógeno en la prueba del peso uterino tasa inmaduras, pero tiene una acción agonista poco en el útero cuando se administran solos. El raloxifeno mantiene la densidad ósea y tiende a reducir el colesterol circulante. No existe evidencia de que el raloxifeno provoca la formación de aductos de ADN o hepato-induce la carcinogénesis. El fármaco fue desarrollado posteriormente y aprobado por la FDA para el tratamiento de la osteoporosis (9) . Los Resultados Múltiples de Evaluación de Raloxifeno (MORE) datos del estudio clínico aleatorizado reveló que existe una reducción del 70% en la incidencia de cáncer de mama en las pacientes tratadas con raloxifeno, en comparación con aquellos tratados con placebo durante 2 años y 54% de reducción a los 3 años (14) . La tasa de respuesta en el receptor de estrógeno positivo de cáncer de mama es mejor. El estudio MORE (9) investigaron los efectos del raloxifeno SERM en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis. Los pacientes fueron asignados al azar a raloxifeno 60 mg o 120 mg, o placebo. El punto final primario fue la incidencia de fracturas óseas y criterios de valoración secundarios fueron la incidencia de cáncer de mama y enfermedades del corazón. Una reducción significativa de las fracturas de huesos condujeron a la aprobación de la FDA de raloxifeno para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. Los resultados relevantes Continuando Para Evista (CORE) Estudio (10) fue una extensión del estudio MORE. Todos los pacientes en el NÚCLEO que habían recibido previamente el raloxifeno fueron asignados a 60 mg de raloxifeno, y pacientes tratados con placebo continuaron en el grupo placebo. Los pacientes fueron evaluados después de recibir raloxifeno durante 8 años. A largo plazo el tratamiento con raloxifeno redujo el riesgo de cáncer de mama en general, el cáncer invasivo, y el cáncer de mama RE positivo. Es importante destacar que este agente está aprobado sólo para mujeres con osteoporosis, y se ha estudiado un mínimo en las mujeres premenopáusicas.

El Estudio del Tamoxifeno y Raloxifeno (STAR) ensayo fue diseñado para determinar la relativa seguridad y eficacia del tamoxifeno y el raloxifeno como agentes preventivos del cáncer de mama (11) . En este estudio, 19.747 mujeres posmenopáusicas con un riesgo de Gail> 1,7 se asignaron al azar a tamoxifeno oral o 20 mg de raloxifeno 60 mg por 5 años (11) . El raloxifeno fue encontrado para ser tan eficaz como el tamoxifeno para reducir la incidencia del cáncer de mama invasivo y demostró un perfil de seguridad mejorado. Sin embargo, la tasa de cáncer de mama no invasivo (carcinoma ductal in situ, carcinoma lobular in situ) fue menor en el grupo de tamoxifeno; apenas faltan estadísticamente importancia. El raloxifeno se asoció también con descensos significativos en el riesgo de hiperplasia uterina, la cirugía de histerectomía y cirugía de catarata durante el seguimiento.

Arzoxifene (LY353381)

Arzoxifene es un análogo de benzotiofeno que es un inhibidor más potente que el tamoxifeno o raloxifeno en in-vitro y en modelos in vivo de cáncer de mama (12) . Los estudios preclínicos también confirman que arzoxifene tiene mayor actividad agonista en hueso y el metabolismo del colesterol en comparación con raloxifeno y parece tener la ventaja añadida de la falta de estrógeno-como efecto sobre el tejido uterino. Un curso al azar, ensayo de fase 3 se comparan arzoxifene (20 mg / día) con el tamoxifeno como terapia de primera línea de la sensibilidad hormonal, cáncer de mama metastásico.

Luteinizante liberadora de la hormona-hormona (LHRH)

La eficacia primaria de las hormonas luteinizante hormona liberadora de la hormona (LHRH) para el tratamiento del cáncer de mama es la de producir una castración química reversible. De origen natural LHRH es un decapéptido biológica vida media corta, que es secretada en el hipotálamo de manera pulsátil a la circulación portal. LHRH provoca la secreción de la hormona luteinizante (LH) y hormona folículo-estimulante (FSH) de la pituitaria, que a su vez estimula los ovarios para sintetizar y secretar estrógeno. Muchos de los agonistas LHRH que han sido sintetizados, buserelina, leuprolida (Lupron) y la goserelina (Zolodex) han sido más ampliamente estudiado en ensayos clínicos. Todos estos agentes pueden ser administrados en una preparación subcutánea, pero buserelina y leuprolide están disponibles en una preparación de liberación prolongada que requiere una única mensual o cada tres meses de la inyección intramuscular. Goserelina es aprobado por la FDA para el tratamiento del cáncer de mama en mujeres premenopáusicas. Otras estrategias de tratamiento han intentado proporcionar el bloqueo del estrógeno máximo combinando el uso de agonistas de la LHRH y tamoxifeno.

Terapias hormonales aditivo

Con la excepción de los progestágenos, otras terapias hormonales aditivo se utiliza raramente en la práctica de hoy, sobre todo porque otras formas de tratamiento hormonal es más eficaz y se asocia con menos efectos secundarios.

Progestinas

El acetato de megestrol (Megace) y acetato de medroxyprogestrone son los progestágenos más utilizados para tratar el cáncer de mama avanzado. Están asociados con las tasas de respuesta similares a los de otros tratamientos hormonales. Progestinas tienen varios mecanismos de acción que podrían explicar el efecto antitumoral observada en pacientes con cáncer de mama. El tratamiento con progestágenos disminuye la expresión de la sala de emergencias (y el PR), que podría hacer a la célula menos sensible a los efectos del estrógeno. Megace es un derivado de la progesterona oral activo y con una mejor absorción gastrointestinal y la biodisponibilidad de acetato de medroxyprogestrone. Dosis estándar de acetato de megestrol (160 mg / día), administrada por vía oral los resultados de los niveles sanguíneos 5 a 10 veces más altos que los detectados en los pacientes tratados con 1.000 mg de acetato de medroxyprogestrone oral.

Los estrógenos

El tratamiento con altas dosis de estrógenos como el dietilestilbestrol (DES) y etinil estradiol es eficaz como terapia para el cáncer de mama avanzado y cuidados paliativos. El mecanismo de acción para el efecto antitumoral de los estrógenos es desconocida. Altas dosis de DES (15 mg / día) produce efectos beneficiosos en los pacientes con receptor de estrógeno (ER)-positivo de cáncer de mama, posiblemente por abajo de la regulación de la sala de emergencia y lo que disminuye el efecto del estrógeno. Tratamiento con dosis altas de estrógenos se asocia a toxicidad, incluyendo el sangrado vaginal, sensibilidad en los senos, ictericia colestásica, náuseas, vómitos y depresión. El tratamiento con estrógenos se acompaña de brotes en un 10% de los pacientes y la respuesta de la retirada después de una recaída posterior en el 5% de los pacientes.

Los andrógenos

Agentes androgénicos como la testosterona, fluoximesterona, testolactona y caluserone se han utilizado para tratar a mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama sensible a hormonas. Los pacientes con tumores de mama ER-positivos responden mejor que aquellos con tumores ER-negativos. El mecanismo de acción de los andrógenos se desconoce, pero probablemente consiste en bloquear el efecto estimulante de los estrógenos. La alta incidencia de efectos secundarios androgénicos (por ejemplo, hirsutismo, calvicie de patrón masculino, acné, retención de líquidos) que hace que estos compuestos agentes de segunda línea en el tratamiento del cáncer de mama. Además, el tumor de reactivarse y la hipercalcemia ocurre con más frecuencia con los andrógenos que con otros tratamientos hormonales. Danazol es un andrógeno débil que se asocia con efectos secundarios leves en comparación con otros andrógenos.

Inhibidores de la aromatasa (IA)

El uso de la nueva generación de inhibidores de la aromatasa selectivos ha cambiado radicalmente las opciones de tratamiento endocrino de los pacientes premenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos. A diferencia de sus predecesores, los inhibidores de la aromatasa de última generación son más potentes y tienen muchos menos efectos adversos debido a su selectividad por la enzima aromatasa, sin perturbación significativa de la aldosterona o cortisol vías de síntesis. Inhibidores de la aromatasa más ampliamente utilizados son: anastrozol, el letrozol y el exemestano. Una de las ventajas importantes de la nueva generación de inhibidores de la aromatasa, más mayores no selectivos inhibidores de la aromatasa, tales como amino-glutetimida, es su selectividad por la enzima aromatasa, sin perturbar de manera significativa la aldosterona o cortisol vía. Inhibidores de la aromatasa también se dirigen a ER. Los ensayos clínicos han sugerido que los inhibidores de la aromatasa es superior a tamoxifeno en el tratamiento de cáncer de mama metastásico en mujeres posmenopáusicas, de cáncer de mama adyuvante, y para la prevención de cáncer contralateral. En particular, inhibidores de la aromatasa no aumentan el riesgo de enfermedad tromboembólica, pero puede aumentar el riesgo de osteoporosis (13) .

Las terapias hormonales para el cáncer de mama temprano

Para establecer la clínica y el coste-efectividad de los inhibidores de la aromatasa (IA) anastrozol, letrozol y exemestano frente a tamoxifeno en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama temprano con receptor de estrógeno positivo en mujeres posmenopáusicas este metanálisis de tres ensayos (15) encontró una significativa diferencia en la supervivencia general cuando una estrategia no planificado anastrozol cambio fue comparado con el tamoxifeno 5 años. Mejoras significativas en la supervivencia global aún no se han demostrado en otras estrategias. En comparación con el tamoxifeno 5 años, la supervivencia sin enfermedad (recidiva de la enfermedad o muerte por cualquier causa) mejoró significativamente en el tratamiento adyuvante con anastrozol primaria y el letrozol y el exemestano con una estrategia de cambio. Otros ensayos no informó este resultado. Recurrencia del cáncer de mama (la muerte de censura como un evento) mejoró significativamente con adyuvante primario anastrozol y el letrozol, anastrozol cambio, tratamiento adyuvante de continuación anastrozol o letrozol. Los inhibidores de la aromatasa y tamoxifeno tienen diferentes perfiles de efectos secundarios, con responsables del aumento pequeño pero estadísticamente significativo en el cáncer endometrial y, algunas veces, los eventos tromboembólicos y el accidente cerebrovascular tamoxifeno. IA muestran una tendencia hacia el aumento de la osteoporosis, la significación estadística de la cual se incrementa con el tiempo de seguimiento. La ausencia de tratamiento con tamoxifeno también aumenta el riesgo de hipercolesterolemia y eventos cardiovasculares en mujeres posmenopáusicas. No hubo diferencias significativas en el total de la salud relacionados con la calidad de vida entre el tratamiento estándar y cualquier adyuvante primario anastrozol y letrozol adyuvante estrategias. Los resultados de coste-efectividad de inhibidores de la aromatasa en comparación con el tamoxifeno en el tratamiento adyuvante primario se estima que entre 21.000 libras y 32.000 libras por la calidad de vida ajustados por año (QALY), basado en un análisis de más de 35 años. Actualmente no hay pruebas de ensayos de exemestano en este contexto. Los resultados de coste-efectividad de anastrozol y exemestano, en comparación con el tamoxifeno en la configuración de conexión no planificado, se estima que 23.200 libras y 19.200 libras por AVAC, respectivamente, sobre la base de un análisis de más de 35 años. Actualmente no hay evidencia de ensayos para el letrozol en este contexto. En el tratamiento adyuvante de continuación, el coste por AVAC de letrozol en comparación con el placebo se estima que se libra 9800, sobre la base de un análisis de más de 35 años. Todos estos resultados se consideran conservadores. En el caso base, se supone que los beneficios de la IA sobre tamoxifeno o placebo observada durante el período de tratamiento se pierden gradualmente durante los siguientes 10 años. Un escenario alternativo, los beneficios de mantener "el escenario se comprueba con el análisis de sensibilidad. Aquí se asume que, tras el periodo de tratamiento la tasa de recurrencia en ambos grupos es la misma. Esto reduce el ratio coste-efectividad de más del 50%, a alrededor de 10.000-12.000 libras, 5.000 y 3.000 libras en el adyuvante primario, el cambio no planificado y el tratamiento adyuvante de continuación, respectivamente. La limitada evidencia hasta la fecha de los beneficios después del período de tratamiento sugiere que los "beneficios mantenido" escenario puede ser realista. Los resultados de los análisis económicos en la industria de las comunicaciones son generalmente inferiores a los resultados del modelo de los autores y están cerca o por debajo de 12.000 libras en los tres ambientes. Análisis de los autores por lo general producen una estimación más baja de la ganancia QALY para los inhibidores de la aromatasa, debido a la asunción más conservadora respecto a los beneficios, junto con las diferencias en los valores de utilidad utilizados en la su análisis.

Sobre la base de los datos actuales y dentro de sus indicaciones autorizadas, inhibidores de la aromatasa puede ser considerado clínicamente eficaz en comparación con el estándar de tratamiento con tamoxifeno. Sin embargo, sus efectos a largo plazo, tanto en términos de beneficios y los daños, siguen sin estar claros. Bajo el supuesto conservador de que los beneficios obtenidos por los inhibidores de la aromatasa durante el período de tratamiento se pierden gradualmente en los próximos 10 años, el coste por AVAC de inhibidores de la aromatasa en comparación con el tamoxifeno se estima que entre 21.000 libras y 32.000 libras en el tratamiento adyuvante primario y alrededor de 20.000 libras en la configuración del interruptor no planificados. El coste por AVAC de inhibidores de la aromatasa en comparación con placebo en el tratamiento adyuvante de continuación se estima en alrededor de 10.000 libras. Bajo el supuesto menos conservador que las tasas de recurrencia son las mismas en ambos grupos después del período de tratamiento se completa, el coste-efectividad incremental relaciones suelen ser por lo menos 50% menor, lo que sugiere que los IA es probable que se considera rentable en los tres ajustes. Comprensión de los efectos del tratamiento a largo plazo en la rentabilidad, sin embargo, incompleta. Los datos sobre el impacto de los inhibidores de la aromatasa en la supervivencia se esperan de la mayoría de las pruebas para confirmar si los beneficios observados en la supervivencia sin enfermedad y las tasas de recurrencia se traducen en beneficio de supervivencia global en el mediano y largo plazo.

El tamoxifeno, un medicamento utilizado en el tratamiento del cáncer de mama, a menudo induce síntomas de la menopausia. Ciertos medicamentos y suplementos naturales adoptadas o recetar para aliviar el tamoxifeno inducida por los sofocos y los estados depresivos en mujeres con cáncer de mama interactuar con el tamoxifeno. En este trabajo (17) comentarios interacciones potencialmente problemáticas y ofrece recomendaciones de tratamiento. La venlafaxina es eficaz para el tratamiento de los sofocos y la depresión y seguro de usar en combinación con el tamoxifeno. La gabapentina es también eficaz en el tratamiento de tamoxifeno inducida por los calores y, ya que no interactúan con el sistema del citocromo P450, se considera seguro para su uso en pacientes con tamoxifeno. Desvenlafaxina y pregabalina pueden ser alternativas a la venlafaxina y la gabapentina, respectivamente, aunque desvenlafaxina aún no ha sido estudiado en esta población. Paroxetina, fluoxetina y el bupropión son fuertes inhibidores de CYP2D6 que deben evitarse en las usuarias de tamoxifeno. Fluvoxamina y nefazodona inhiben CYP3A, lo que podría afectar el metabolismo del tamoxifeno. La clonidina puede ser un agente más alternativa que puede llevar a efectos secundarios significativos. Pruebas de los medicamentos para el tratamiento de tamoxifeno inducida por los sofocos es ambigua en el mejor (17) . Los médicos deben mantener la cautela sobre el uso de inhibidores potentes y / o inductores del citocromo 2D6 y 3A4 de forma concomitante con tamoxifeno. El uso de suplementos naturales de la menopausia y las dietas ricas en isoflavonas no deberían ser alentadas en las usuarias de tamoxifeno hasta que haya más datos disponibles. Sin embargo, existen tratamientos seguros para los sofocos y la depresión en las usuarias de tamoxifeno.

Descripción general de la resistencia a la terapia sistémica en pacientes con cáncer de mama

El cáncer de mama es el tipo más común de cáncer y la segunda causa de muerte por cáncer en mujeres estadounidenses. En 2002, 209.995 casos nuevos de cáncer de mama se registraron, y 42.913 pacientes murieron de la misma. En 5 años, la prevalencia anual del cáncer de mama llegará a 968.731 casos en los Estados Unidos (16) . En todo el mundo, el problema es igual de importante, como el cáncer de mama es el cáncer más frecuente después del cáncer de piel no melanoma, con más de 1 millón de nuevos casos en 2002 y una prevalencia esperada anual de más de 4,4 millones de dólares en 5 años. El tratamiento del cáncer de mama en la actualidad requiere el esfuerzo conjunto de un equipo multidisciplinario. A pesar de los avances en la detección temprana y la comprensión de las bases moleculares de la biología del cáncer de mama, alrededor del 30% de los pacientes con cáncer de mama en estadio temprano tienen enfermedad recurrente. Para ofrecer un tratamiento más eficaces y menos tóxicos, la selección de terapias requiere tener en cuenta que el paciente y las características clínicas y moleculares del tumor. El tratamiento sistémico del cáncer de mama incluye agentes citotóxicos, hormonales y de inmunoterapia. Estos medicamentos se usan en el adyuvante, neoadyuvante y metastásico. En general, los agentes sistémicos se activa al inicio de la terapia en el 90% de los cánceres de mama primarios y el 50% de las metástasis. Sin embargo, después de un período variable de tiempo, la progresión se produce. En ese momento, la resistencia a la terapia no es sólo común sino que se espera. En esta revisión (12) los mecanismos generales de resistencia a los medicamentos, incluida la resistencia a múltiples fármacos por la P-glicoproteína y la proteína de resistencia a múltiples fármacos de la familia, en asociación con agentes específicos y su metabolismo, la aparición de tumores refractarios asociados con los mecanismos de resistencia múltiple, y los factores de resistencia única a la sede -tumor-interacciones con otros medicamentos es discutido. Las alternativas de tratamiento están en constante expansión. Con el uso de quimioterapia nueva y eficaz, la terapia hormonal, y los agentes biológicos y con la información sobre las maneras más eficaces para integrar la terapia sistémica, la cirugía y la radioterapia, la elaboración de un plan de tratamiento adecuado es cada vez más complejo. El desarrollo de este plan debería basarse en el conocimiento de los beneficios y los posibles efectos tóxicos agudos y tardíos de cada uno de los regímenes de tratamiento. A pesar de los avances en la detección temprana y la comprensión de las bases moleculares de la biología del cáncer de mama, aproximadamente el 30% de los pacientes con cáncer de mama en estadio temprano tendrá recurrencia de la enfermedad, que es metastásico en la mayoría de los casos.

Las tasas de recidiva local y sistémica variar dentro de las diferentes series, pero en general, las recurrencias a distancia son dominantes, el fortalecimiento de la hipótesis de que el cáncer de mama es una enfermedad sistémica de la presentación. Por otro lado, la recurrencia local puede ser señal de una recaída posterior sistémico en un número considerable de pacientes entre 2 y 5 años después de la finalización del tratamiento. Para ofrecer un mejor tratamiento con mayor eficacia y baja toxicidad, la selección de las terapias basadas en el paciente y las características clínicas y moleculares del tumor es necesario. La consideración de estos factores se deben incorporar en la práctica clínica después de los estudios correspondientes de validación se realizó para evitar resultados confusos, por lo que el pronóstico real y los factores predictivos. Un factor pronóstico es una característica mensurable clínicos o biológicos asociados con una supervivencia libre de enfermedad o en general en ausencia de una terapia adyuvante, mientras que un factor predictivo es cualquier característica medible asociada con una respuesta o la falta de una respuesta a un tratamiento específico. Los principales factores pronósticos relacionados con el cáncer de mama son el número de ganglios linfáticos afectados, el tamaño del tumor, grado histológico y el estado de receptores hormonales, las dos primeras de las cuales son la base para que el Comité Estadounidense Conjunto sobre el sistema de estadificación del cáncer (AJCC). La sexta edición del sistema de estadificación del AJCC permite una mejor predicción de pronóstico en el escenario. Sin embargo, después de determinar la etapa, grado histológico y el estado del receptor hormonal, el tumor puede comportarse de una manera inesperada, y el pronóstico puede variar. Otros factores pronósticos y predictivos se han estudiado en un esfuerzo por explicar este fenómeno, algunos de los cuales son más importantes que otros: la amplificación de HER-2/neu expresión génica y proteica, la expresión de otros miembros de la familia del receptor de factor de crecimiento epitelial, la fase S fracción, la ploidía del ADN, las mutaciones del gen p53, ciclina E, p27 desregulación, la presencia de células tumorales en la circulación o la médula ósea, y la invasión del espacio linfovascular y perineural.

El tratamiento sistémico del cáncer de mama incluye el uso de agentes citotóxicos, hormonales y de inmunoterapia. Todos estos agentes se utilizan en el adyuvante, neoadyuvante y tratamiento del cáncer metastásico. La terapia sistémica adyuvante se utiliza en pacientes después de someterse a una resección quirúrgica primaria del tumor de mama y ganglios axilares, y que tienen un riesgo significativo de recurrencia sistémica. Múltiples estudios han demostrado que la terapia adyuvante para el cáncer de mama en etapa temprana produce una mejora del 23% o más en la supervivencia libre de enfermedad y un aumento del 15% o más en las tasas de supervivencia global. Recomendaciones para el uso de terapia adyuvante se basan en el riesgo individual del paciente y el equilibrio entre el beneficio absoluto y la toxicidad. Basada en antraciclina regímenes son los preferidos, y la adición de taxanos aumenta la tasa de supervivencia en pacientes con ganglios linfáticos positivos enfermedad. Adyuvante representa la terapia hormonal para casi dos tercios de los beneficios del tratamiento adyuvante en general en pacientes con receptores hormonales positivos de cáncer de mama (12) . El tamoxifeno se considera el estándar de cuidado en pacientes premenopáusicas. En comparación, el inhibidor de la aromatasa anastrozol ha demostrado ser superior a tamoxifeno en pacientes posmenopáusicas con cáncer de mama en etapa temprana. El uso adyuvante de anticuerpos monoclonales y terapias dirigidas que no sea la terapia hormonal se está estudiando. Curiosamente, algunos pacientes tienen una recurrencia temprana a pesar de que tiene un tumor con características de buen pronóstico y en una etapa favorable. Estas recaídas han sido explicadas por la existencia de ciertas características celulares a nivel molecular que hacen que las células tumorales resistentes a la terapia. La selección de clones de células resistentes a la enfermedad de micrometástasis También se ha propuesto como una explicación para estos eventos. La terapia neoadyuvante sistémica, que es el estándar de cuidado para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado e inflamatorio, es cada vez más popular. Se reduce el volumen del tumor, aumentando así la posibilidad de conservación de la mama, y ​​al mismo tiempo, permite la identificación de la sensibilidad del tumor in vivo de los diferentes agentes. La respuesta patológica al tratamiento sistémico neoadyuvante en el seno y los ganglios linfáticos se correlaciona con la supervivencia del paciente. El uso de esta modalidad de tratamiento produce tasas de supervivencia idénticos a los obtenidos con el enfoque adyuvante estándar. Las tasas de respuesta patológica completa (PCR) para la terapia sistémica neoadyuvante varían según el régimen utilizado, que van del 6% al 15% con regímenes basados ​​en antraciclinas a casi el 30% con la adición de un agente no-resistencia cruzada, como un taxano (14) . En un estudio, la adición de trastuzumab neoadyuvante en pacientes con tumores de mama HER-2 positivo aumento de la tasa de PCR para el 65% (14) .

La terapia hormonal primaria también se ha utilizado en el entorno sistémico neoadyuvante. Aunque las tasas de PCR con esta terapia es bajo, se aumenta significativamente la conservación de la mama. En la actualidad, la terapia sistémica neoadyuvante es una herramienta importante no sólo evaluar la respuesta del tumor a un agente, sino también el estudio de los mecanismos de acción del agente y sus efectos a nivel celular. Sin embargo, no hay respuesta del tumor se observa en algunos casos, a pesar del uso de la terapia apropiada. El tumor continúa creciendo durante el tratamiento en estos casos, un fenómeno conocido como resistencia primaria a la terapia. El uso de la terapia paliativa sistémica para el cáncer de mama metastásico es un reto. Cinco por ciento de los casos recién diagnosticados de cáncer de mama metastásico son, y el 30% de los pacientes tratados tienen una recurrencia sistémica. Una vez que se desarrolla la enfermedad metastásica, la posibilidad de una cura es muy limitada o inexistente en la práctica. En este grupo heterogéneo de pacientes, la tasa de supervivencia a 5 años es del 20%, y la duración mediana de supervivencia varía de 12 a 24 meses. En este contexto, el cáncer de mama tiene varias presentaciones clínicas, y la terapia para ella debe ser elegido de acuerdo a las características del tumor del paciente, el tratamiento previo, y el estado funcional, con el objetivo de mejorar la supervivencia sin comprometer la calidad de vida. La resistencia al tratamiento es más frecuente en estos pacientes. En un principio se puede tener una respuesta a los diferentes agentes, pero las respuestas no son sostenibles, y, en general, las tasas de respuesta a los agentes posteriores son más bajos.

Prueba de genómica y selección de la quimioterapia

El uso de taxanos para el tratamiento de ganglios positivos (N +) de los pacientes de cáncer de mama se asocia con beneficios heterogéneos, así como con la morbilidad y los costos financieros. Este estudio (19) tuvo como objetivo evaluar el impacto económico de la utilización de perfiles de expresión génica para orientar la toma de decisiones sobre la quimioterapia, y para discutir los problemas de cobertura / reembolso en cuestión. Los datos retrospectivos de 246 pacientes incluidos en un ensayo clínico aleatorizado (PACS01) fueron analizados. Los tumores fueron genotipo utilizando microarrays de ADN (189-gen de la firma), y los pacientes fueron clasificados en función de si eran o no susceptibles de beneficiarse de los regímenes de quimioterapia sin taxanos. Estándar con antraciclinas y taxano quimioterapia (estrategia de AT) fue comparada con la estrategia innovadora basada en las pruebas genómicas (GEN). Los análisis estadísticos involucrados los métodos de arranque y análisis de sensibilidad. El AT y estrategias GEN producido similares a los 5 años sin metástasis a los índices de supervivencia. En comparación con AT, GEN era rentable cuando los costes de las pruebas genómicas fueron menos de € 2.090. Con los costos de las pruebas genómicas más alto que € 2.919, AT era rentable. Teniendo en cuenta una disminución del 30% en el precio de docetaxel (los derechos de patente están a punto de caducar), GEN era rentable si el costo de las pruebas genómicas se encontraba en el 0 de euros a 1.139 euros rango y que en la era rentable si las pruebas genómicas los costos fueron superiores a € 1.891. El uso de perfiles de expresión genética para guiar la toma de decisiones sobre la quimioterapia para pacientes N + de cáncer de mama es potencialmente rentable (19) . Dado que las pruebas genómicas y las drogas se capturan en estas pruebas de rendimiento de un mayor bienestar que la suma de las derivadas de un uso independiente, surgen preguntas acerca de cómo tratar con extra de bienestar en la toma de decisiones sobre la cobertura / reembolso.

HER2-positivo cáncer de mama

El gen HER2 codifica una tirosina quinasa del receptor que media las funciones críticas de la señalización en las células mamarias normales y malignos epiteliales (21) . Una alteración adquirida que consiste en la amplificación y la sobreexpresión del producto del gen se presenta en aproximadamente 20 a 25% de los cánceres de mama humanos (22) . Sobreexpresión de HER2 se asocia con un fenotipo clínico agresivo que incluye tumores de alto grado, el aumento de las tasas de crecimiento, metástasis sistémica temprana y disminución de las tasas de supervivencia libre de enfermedad y, en general. Los datos preclínicos indican que este resultado adverso cuadro clínico de los cambios fundamentales en las características biológicas de las células de cáncer de mama que contiene la alteración, incluyendo aumento de la proliferación, la supresión de la apoptosis, aumento de la motilidad, una mayor posibilidad de invasión y metástasis, la angiogénesis se aceleró, y la independencia de hormonas esteroides ( 22) . Una mejor comprensión de las bases moleculares de la enfermedad maligna es lo que permite el desarrollo de estrategias de tratamiento racional que son más eficaces y menos tóxicos que los tradicionales regímenes empíricos. En estudios anteriores, muchas de estas características negativas de HER2-medicinales fueron revocadas por el uso de anticuerpos monoclonales dirigidos contra el receptor de la tirosina cinasa, y estos datos se llegó a una fase de prueba de un anticuerpo anti-HER2 anticuerpo monoclonal 4D5. Preliminares de eficacia y de seguridad impulsado el desarrollo de un anticuerpo monoclonal humanizado para producir trastuzumab (Herceptin). Solo y en combinación con quimioterapia, trastuzumab ha demostrado tener un historial de seguridad aceptable y que se activa en avanzado HER2-positivo en la enfermedad (23) . Posteriormente, en un estudio aleatorizado de gran tamaño, la adición de trastuzumab a la quimioterapia produjo mejoras significativas en las tasas de respuesta objetiva, la duración de respuesta y tiempo hasta la progresión de la enfermedad (56%, 58% y el 65% de mejora, respectivamente), así como 30 % de mejora en la tasa de supervivencia global en pacientes con primera línea de la enfermedad metastásica (24) . Un efecto secundario significativo fue un aumento por un factor de cuatro en la tasa de disfunción cardiaca, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, especialmente cuando el trastuzumab se usa en combinación con antraciclina basada en los regímenes (24) .

Estos datos llevaron a la aprobación inicial de regulación de trastuzumab para el cáncer de mama metastásico HER2-positivo y dio lugar a su evaluación en las primeras etapas la enfermedad. Cinco ensayos clínicos aleatorizados (cuatro grandes y uno pequeño) se lanzaron entonces a la eficacia evaluada y seguridad del tratamiento adyuvante con trastuzumab, y los resultados en tres de estos ensayos han sido reportados (25) . Todos mostraron un beneficio significativo de trastuzumab, con una reducción en la tasa de recurrencia de aproximadamente el 50% y mejora en la tasa de supervivencia de aproximadamente el 30% (25) . Un aumento por un factor de 4 a 5 en la tasa de insuficiencia cardíaca congestiva se observó cuando el trastuzumab fue utilizado con antraciclinas, y una proporción aún mayor de los pacientes tenían pérdida subclínica de la función ventricular izquierda. Ensayos clínicos de fase 2 y 3 de trastuzumab en pacientes con enfermedad avanzada mostraron que este régimen resultó en el mayor periodo de supervivencia libre de progresión reportado hasta la fecha, con disfunción cardíaca rara. En este estudio (26) , la adición de 1 año de trastuzumab mejoró significativamente la supervivencia libre de enfermedad y, en general entre las mujeres con cáncer de mama HER2-positivo. La relación riesgo-beneficio a favor de la pauta de trastuzumab no antraciclina sobre la doxorrubicina y ciclofosfamida seguido de docetaxel cada 3 semanas (AC-T) más trastuzumab, dada su eficacia similar, menos efectos tóxicos agudos, y un menor riesgo de cardiotoxicidad y leucemia.

Una prueba que mide el número de copias del gen HER2 en el tejido del tumor de mama ha sido aprobado por los EE.UU. Food and Drug Administration. Si del examen y de doble ISH es positivo, entonces el paciente es un candidato para el tratamiento con trastuzumab, el anticuerpo monoclonal recombinante dirigido contra HER2 que se comercializa como Herceptin la realiza Genentech para el tratamiento de cáncer de mama HER2 sobreexpresión. La prueba es fabricado por Tucson, Arizona-estadounidense Ventana Medical Systems, un miembro del grupo Roche, así como Genentech. La prueba permite ver y contar las copias del cromosoma 17 y los genes HER2 en la misma diapositiva, similar a la amplificación de HER2 medidas que tradicionalmente sólo estaban disponibles usando microscopios de fluorescencia. La prueba confirma que la muestra del tumor contenía más que el número normal de copias del gen HER2, que se encuentra en el cromosoma 17, en el 96% de las muestras positivas de HER2, en el estudio realizado en los Estados Unidos sacia que evaluaron 510 mujeres con cáncer de mama ( 27) . Esta prueba permite al personal de laboratorio para determinar el HER2 y el cromosoma 17 señales directamente bajo un microscopio, por períodos más largos de tiempo. Cuando se utiliza con otra información clínica y pruebas de laboratorio, esta prueba puede proporcionar a los profesionales de la salud con una perspectiva adicional sobre las decisiones de tratamiento para los pacientes con cáncer de mama.

Resumen

Tratamiento hormonal se ha utilizado para el tratamiento del cáncer de mama desde hace más de un siglo, pero sólo en las últimas décadas tiene un modelo mecanicista de la influencia hormonal en el desarrollo de la progresión del cáncer de mama ha definido. Múltiples formas de terapia hormonal han sido evaluadas, a partir de técnicas de ablación quirúrgica a los modernos enfoques farmacológicos que utilizan un diseño racional de fármacos en un esfuerzo por bloquear la influencia de los estrógenos sobre el crecimiento del tumor. El número de opciones de tratamiento hormonal en pacientes con enfermedad avanzada se ha ampliado, y el objetivo de varios ensayos clínicos en curso es un esfuerzo para determinar la secuencia óptima de la terapia endocrina. El tamoxifeno es actualmente la terapia estándar de prevención de cáncer de mama RE positivo tanto en mujeres pre y posmenopáusicas con alto riesgo de Gail. El raloxifeno no tiene aprobación de la FDA para el tratamiento de la osteoporosis, su prevención, pero observada de positividad ER ha llevado a estudiar más a fondo. El estudio STAR ha demostrado eficacia y seguridad del raloxifeno en mujeres posmenopáusicas. Sin embargo, muchas mujeres con alto riesgo de cáncer de mama se negará la terapia SERM preventiva debido a la toxicidad. Los ensayos clínicos han sugerido que los inhibidores de la aromatasa son agentes preventivos más eficaces que los SERM con un mejor perfil de efectos secundarios.AIs are being tested in several ongoing trials in postmenopausal women, which should provide important efficacy and safety information. Ultimately, the aim of current research is to develop breast cancer prevention regimens that are effective for both ER positive and ER negative cancers and have favorable side effect profiles. The identification and characterization of the HER2 alteration in a subset of human breast cancers and the subsequent development of trastuzumab (Herceptin) represent the practical realization of this translational ideal. The studies show that we can further exploit this new translational knowledge to optimize efficacy while simultaneously minimizing acute and chronic toxic effects in the adjuvant treatment of HER2-positive breast cancer.

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Publicado: 6 January 2012

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