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妇科肿瘤

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乳腺癌:放疗和辅助系统模式

WHEC实践公报和临床管理指南为医疗服务提供者。 妇女的健康和教育中心(WHEC)提供教育补助金。

尽管检测和治疗率的增加,乳腺癌仍然是导致妇女癌症死亡率的第二。准确评估个人对患乳腺癌的风险是在预防乳腺癌的努力的关键。预防性药物干预已经证明,大大减少患乳腺癌的风险,但应该指出的是,个人风险的准确性不能保证。量身定制的治疗和个性化药物在肿瘤已成为新的流行语。乳腺癌亚型和分子靶点的知识,非凡的进步,在剪裁全身治疗。放射治疗(RT)在乳腺癌的管理起着重要的作用。在所有情况下,RT必须交付的方式,将适当的治疗靶组织旁正常组织,并尽量减少风险。对于希望保乳治疗(BCT)的患者,乳房肿瘤切除术加乳房RT通常是首选的方法,因为它提供了相当于与乳房切除术取得的长期生存率。乳房肿瘤切除术加乳房RT BCT是适合于大多数妇女在原位导管癌。放疗长期以来在局部晚期疾病患者的管理中发挥了重要作用。也有越来越多的认识到了乳房切除后放疗(PMRT)的效用。辅助全身治疗乳腺癌已超过40年的肿瘤学研究的主要焦点。乳腺癌是一个小的增​​量改进,涉及所有可用的治疗方法,这可以解释最近观察到的乳房癌的死亡率在一些国家减少的累积效应已大大受益的疾病的一个例子。

本文件的目的是简要介绍目前用于治疗乳腺癌,以及新的接触,有可能成为更广泛应用在未来的患者不同的技术。本章还简要地回顾了我们目前所了解的辅助全身治疗乳腺癌的管理,在当今时代的作用。

放射治疗技术

在所有情况下,RT必须交付的方式,将适当治疗的靶组织和癌旁正常组织(1)风险降到最低。添加明确的乳腺照射保乳手术后是标准的做法。一些不同辐射选项现已有售,包括传统的全乳房放射治疗,加速部分乳腺照射(APBI)。随机临床试验已证明传统的全乳房放射治疗(18) 的价值20-25年的后续行动和后续10-12年的加速整个乳房放射治疗。随机试验目前正在进行评估APBI。这些辐射治疗方案,现在医生和患者能够定制个人的临床放射治疗计划,并正在进行的随机试验将提供更多的指导,在未来的APBI。添加放射治疗提升,另一个因素是,主治医生可以控制。升压领域的技术方法是没有很好地界定,需要一个很大的判断,是很难研究。然而,这样的提升可以针对个别病人,特别是如果一个特定的保证金是没有建立病理负。目前使用的各种技术:

间质性植入 ,它也可作为称为近距离放射治疗是指病人的组织内的放射性物质的位置。这些材料通常发出低能量辐射,只有数量有限,在紧邻的植入组织处理。这种技术可以提供本地化的治疗瘤床,无论是浸润性癌或癌原位,或在某些特殊情况下,它可以用来照射胸壁的适度部分乳房肿瘤切除术。植入物也被用来治疗那些没有接受肿瘤切除手术的患者非常高剂量的乳房的大部分。植入物通常被用来配合外照射治疗,虽然有越来越多的治疗选择的患者植入单独的利益。乳房植入物通常是暂时的,即放射源放置在病人在有限的时间,然后取出。高剂量率(HD​​R)近距离放射治疗是变得非常流行。每剂剂量,正常组织的反应一般比低剂量率(LDR)的植入物与HDR更严重。出于这个原因,HDR治疗通常在分割的方式交付(例如,提供超过数天的时间内传播的多种治疗),以减轻其影响。

外照射治疗:它也被称为远距指交付辐射设备位于距离以外的病人,以病人。这是最常见的的方法来提供治疗的辐射。常用的两种类型的外部束辐射光子和电子。各种放射性物质,理论上可用于外部束光子照射。只有在实践中钴- 60提供了足够高能量的光子的光束,是临床上有用的。一个直线加速器(直线加速器),也可以产生电子束治疗。钨靶电子束的路径删除。放射性同位素也可发射电子。然而,他们的精力通常是太小,因而其穿透深度是有限的,在乳腺癌的管理有用。通过不同的光子或电子束的能量,可以改变这些光束的深度渗透。低能量的光子,如从近距离治疗源(例如,Ir192)发射的,不深入。大多数患者接受RT完整的乳房或胸壁切线光子领域被视为限制暴露底层的肺和心脏。 "楔子",这是楔形的金属片,通常用来衰减束在某些方面比别人多,以补偿从不断变化的斜坡和乳房或胸壁的厚度,从而使辐射剂量分布更统一。提供实时之前,患者接受治疗模拟器规划。模拟器治疗机相同的几何形状,但提供了诊断质量透视。这有利于设计领域的迭代过程。最近,CT模拟技术已经开发了允许内部解剖信息,将一个"立体"治疗计划过程中。有大量的病人与病人正常解剖的变化,这可能导致在关键的正常组织和/或靶组织的治疗规划时,表面解剖的基础上的过度治疗,是使用传统的X线透视模拟器。与传统的RT技术,对侧乳房的剂量是最小的(2) 。在美国和欧洲大部分地区,整个乳房胸壁收到25日至28个人的会议交付46至50戈瑞剂量,每天一小部分,分数为1.8〜2.0%Gy的剂量每周5天。出现这种"持久战"的分馏时间表,以减少对正常组织晚期反应的风险。有些中心的主张更短的治疗方案,具有较高的剂量为每日每分数和较低的总辐射剂量。一个额外的乳房肿瘤切除术10至15戈瑞"提高剂量",往往是交付瘤床区域,因为在这方面最失败。这通常是与外部电子领域。

治疗肿瘤床:单独使用近距离放射治疗乳房肿瘤切除术的网站有一个越来越大的兴趣,没有整个乳房的外部光束照射,彻底治疗侵入性和非侵入性癌。这种本地化的治疗,也可提供集中的外部束电子或光子技术。这种做法的理由是,大多数局部复发指数病灶附近。 RT切除腔周围正常乳腺组织与几个厘米,因此,应提供原则上的肿瘤控制率较高。然而,这种方法不解决微观的多灶性病变,并在技术上具有挑战性。这种方法的效用,因此目前还不清楚,因为整个乳腺RT仍然有用的, 甚至后quandrantectomy(2)

术中放射治疗设备已发展到允许瘤床局部照射后,立即切除。这种"术RT"可以做到无论是使用低能量的光子或电子。在英格兰(2)正进行一个试验计划,使用一个微型的辐射源,可分为乳房肿瘤切除术腔介绍。

强度调控放射治疗:传统的RT使用的治疗领域的辐射剂量相当一致的强度保持在两个维度,垂直方向的光束。新的硬件和软件,使放射肿瘤学家调整的二维强度辐射光束,从而允许的剂量要故意不统一。这样的"强度调控放射治疗"(IMRT),可能会导致更好的治疗剂量的靶组织的构象。 ,这可能会允许增加备用和增加对正常组织的剂量交付的控制目标组织,从而提高放疗治疗的比例。

在仰卧位,俯卧位和呼吸门控 :患者接受乳腺癌RT通常治疗。提供外部RT患者俯卧,可能会提高治疗的比例,我们大多数的乳房,从底层的正常组织。然而,等乳腺癌领域的配套需要治疗锁骨上和腋下的毗邻地区的领域可能具有挑战性。传统RT交付几乎持续整个呼吸周期。很可能到门疗法,如机器,是"上",只有在一个周期的一部分,如在深吸气,。这种做法可能会减少不影响治疗靶组织的前提下,在治疗领域的肺和心脏的数量(3)

无需手术放疗:局部晚期乳腺癌(LABCs)患者治疗外照射放疗技术(带或不带全身治疗)只有局部区域失败(LRF)率达到30%或更高。 LRF的利率已经达到10%至20%作为升压治疗使用高剂量的间隙植入(20至30戈瑞)以下的外照射放疗(45〜50戈瑞的乳房和区域淋巴结)。因为必须给予非常大的辐射剂量,这种治疗可能会导致在10%至20%,中度和严重的并发症率(4)。方法之一,已在法国特别流行,是治疗的病人有一个完整的(或接近完成)放疗的新辅助治疗的临床反应,是没有任何形式的乳腺癌手术。高度选择的患者的局部控制率都非常出色,在某些系列。病人在选择这种方法的一个困难是有限的可靠性检测残留病或新辅助治疗后估计其数量和程度的临床和乳腺检查。小有研究发现,磁共振成像(MRI)在这方面的精度高。两个乳房切除术(如果病人愿意立即重建)和放射治疗,通常需要与化学LABC患者的局部区域​​,以达到最佳的控制。它是未知的入选患者接受新辅助化疗后的乳房切除术是否有这样的LRF低风险的乳房切除后放疗(PMRT)可以省略。因此,它似乎审慎,目前经常使用PMRT的,甚至与病理完全缓解的患者。只有少数与化学LABC患者保乳治疗新辅助治疗后的候选人。此类患者是否会与乳房切除术治疗,而不是一个卓越的成果,如果它是未知的。然而,它似乎是合理的,提供精心挑选的病人保乳治疗。与方法的结果可能是肿瘤切除优于单纯放疗时使用。

放疗和原位导管癌:导管原位癌(DCIS)放射治疗(RT)(CS)的保守性手术后患者治疗的基本原理是,RT可以大大减少肿瘤复发的发病率。阻碍直到最近,这种治疗的效果是有限的提高肿瘤控制率与相关因素的疾病的自然史知识。 CS和RT率的病因特异性生存率已报告95%至100% (4)。这表明,这种治疗方法的远期疗效是类似的乳房切除术。多个回顾性研究和三个前瞻性随机试验已经清晰,权责明确,管理DCIS的患者的长期疗效和作用CS和RT。来自多个机构的数据支持,彻底的乳腺/病理相关的价值和需要仔细注意在产生最佳的长期结果切除充足,尤其是年轻患者(4)。确定相关的临床,病理和治疗的相关因素与局部复发的风险更大有帮助,对他们来说,CS和RT可能小于乳房切除术的患者定义子集。目前的研究目标包括:建立哪些患者不需要逆转录后,CS和他莫昔芬的作用。

放疗和区域节点:技术上足够的腋窝手术后病理无干腋窝淋巴结患者是在低风险区域节点故障,不应该接受特定的淋巴结照射。四个或更多的积极腋窝淋巴结在这方面失败的相当大的风险,并控制复发的困难 5)应给予所有患者锁骨上照射(5)。然而,是否经常为一至三年的积极腋窝淋巴结患者锁骨上照射,应使用大量的争议。预防性内部对于腋窝淋巴结阳性的患者乳腺淋巴结照射的价值没有达成共识。放射治疗是有效地防止患者的临床无干节点腋窝复发。因此,腋窝照射解剖这类病人是一个合理的选择。从目前的腋窝,锁骨上,和内乳淋巴结照射剂量和技术造成的严重并发症率低。

辅助系统模式

乳腺癌是一个小的增​​量改进,涉及所有可用的治疗方法,这可以帮助解释最近观察到的乳房癌的死亡率在一些国家减少的累积效应已大大受益的疾病的一个例子。最近,更大的重点一直放在荟萃分析的作用。虽然随机临床试验和荟萃分析的重要工具,以尽量减少对观测结果的偏见的影响,甚至后者也可以受"发挥的机会"。这些重要的事态发展,迫使医生乳腺癌患者的关怀,获得一个重要的生物统计学和方法论原则的工作知识。辅助全身治疗包括内分泌操纵,化疗或两者。

谁不应该接受辅助全身治疗?

应平衡决定是否提供个人女子全身辅助治疗她的病情复发的风险,可能治疗的绝对获益,以及其他合并症的风险增加,可能会限制她的生存或把她与相关的不良事件的重要性治疗。传统上,中度复发的高风险与早期乳腺癌的妇女提供辅助全身治疗。所有确诊为乳腺癌的妇女超过50%的肿瘤会表达雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)。虽然在持续时间长与他莫昔芬治疗或其他疗法,肿瘤细胞,减少雌激素含量是一般耐受性良好,几乎每一个女人与激素受体阳性的浸润性乳腺癌,将受益于这样的待遇,如果禁忌症不存在。虽然化疗相关的危及生命的事件的风险小,有许多已知和未知的可能的短期和长期风险的化疗。通常的预后因素的基础上,化疗是一个淋巴结阴性的乳腺癌肿瘤大小至少2厘米的建议大多数妇女。 Ⅰ期乳腺癌的妇女有一个整体改善预后;然而,高达20%的可能出现复发。因此,需要在这个早期阶段的治疗因素考虑其他预后因素。

术前全身治疗

化疗在早期乳腺癌的妇女历来最终乳腺癌手术后的管理。在手术时间(例如,肿瘤大小,淋巴结受累,如档次和受体状态等特点)的病理基础,临床医生估计复发的风险和患者提供治疗建议。主化疗(术前化疗还指定或新辅助化疗)历 ​​来为局部晚期乳腺癌的妇女保留,以提高阴性切缘,甚至乳房保存的可能性(5)。在局部晚期乳腺癌的设置的化疗的主要管理的研究已经证明,这种治疗方式可能会提供其他福利。小学化疗的管理,提高保乳的可能性。小学化疗的反应,长期的结果,如无病生存率(DFS)和总生存(OS),可与。通过减少遇到耐药性的可能性,或生产较有利的生长动力学,微转移的早期消除可能导致改善DFS和OS。一些主要治疗,可与标准的预后因素,如肿瘤大小或淋巴结受累,一般用于指导治疗建议的损失相关的关切。

内分泌治疗

主要治疗可能还包括内分泌代理商。几十年来,他莫昔芬的主要疗法已被用于无法使用受体阳性肿瘤的老年妇女。内分泌治疗提供了类似的减少复发和死亡,不论年龄,每年的赔率,绝经状态,肿瘤大小,淋巴结状态,并应提供几乎所有的内分泌反应的侵入性疾病的患者。在美国国立卫生研究院(NIH)共识小组研究院提出对内分泌治疗的以下建议(6)

  1. 建议辅助激素治疗的决定应基于对雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)与免疫组织化学染色评估的存在,和如果没有足够的肿瘤可用于测试,激素受体状态,应考虑积极的,尤其是在绝经后的妇女。
  2. HER2/neu基因的表达模式,不应该影响决定建议激素治疗。
  3. 他莫昔芬的管理与ER和PR阴性的浸润性乳腺癌的妇女不建议。
  4. 辅助他莫昔芬治疗的五十年,应建议所有激素受体阳性肿瘤的妇女,不分年龄,绝经状态,腋窝淋巴结状态,肿瘤大小,或使用辅助化疗;可能的例外情况,包括妇女与淋巴结阴性的肿瘤小于10毫米那些希望避免他莫昔芬的副作用。
  5. 可能被视为替代化疗在绝经前妇女卵巢消融或抑制。

共识小组还强调,对大多数妇女从辅助他莫昔芬的好处远远超过任何如子宫内膜癌和静脉血栓的风险,并作为服用他莫昔芬的无症状妇女子宫内膜癌的筛查试验表明,既没有经阴道超声或子宫内膜活检。仍然有许多内分泌代理商,如选择性雌激素受体调节器(SERMs)和芳香酶抑制剂(AIS),在治疗和预防乳腺癌,单独或与其他药物相结合的最佳使用学到。 Biophosphonates减少转移性疾病患者骨相关并发症的风险。最后,不要忘记,在辅助治疗乳腺癌治疗的患者越来越多,生存他们的疾病或享受长期无病生存(DFS)的。因此持续的努力,应致力于进一步了解辅助全身治疗的潜在长期影响,并制定战略,以尽量减少并发症的风险,可能会产生负面影响这些患者的生活质量和否定的利益,从使用辅助治疗。

目前乳腺癌的内分泌治疗

抗雌激素他莫昔芬

它是使用最广泛的内分泌治疗乳腺癌的治疗。美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗转移性乳腺癌的绝经后妇女雌激素受体阳性的转移性乳腺癌的绝经前妇女;男性雌激素阳性受体转移癌。他莫昔芬也已被批准作为辅助治疗,单独或化疗后,在绝经前和绝经后妇女的早期阶段,激素受体阳性乳腺癌。他莫昔芬是作为化学预防妇女乳腺癌高风险的代理批准的第一个药物。他莫昔芬的抗肿瘤作用主要是通过雌激素受体介导的,虽然可能有助于其他潜在行动机制。其后的雌激素反应基因的转录和翻译,要么生长反应或分化反应蛋白(7)。他莫昔芬20 mg /天剂量通常被视为先进,辅助和预防设置的最佳剂量。最近的数据表明,一个同时保持生物活性,并尽量减少与他莫昔芬相关的毒性剂量减少的合理性。

他莫昔芬是一个非常良好的耐受性的药物,只有很少将它的毒性是因为停止。其最常见的副作用是热闪烁,这是不能容忍的大多数患者的。其他副作用包括恶心,呕吐,体重增加,阴道出血或放电。有时,患者抱怨非特异性神经症状;血栓栓塞性疾病;和视神经炎,视网膜病变,黄斑水肿引起视觉障碍。很少患者骨转移骨痛的疾病报告增加(肿瘤耀斑),或没有在1至2周开始他莫昔芬治疗高钙血症。这种现象被认为是与他莫昔芬的温和的雌激素效应,并应与配套措施,包括止痛药和可能低剂量泼尼松治疗。这些症状通常在几个星期内消散,因此,他莫昔芬不应该停止。

减少完成他莫昔芬治疗绝​​经后妇女的乳腺癌后癌症复发的风险,在激素敏感的早期乳腺癌的绝经后妇女,辅助他莫昔芬治疗5年后复发​​的危险仍然存在。因为他莫昔芬不超过5年的辅助治疗表示,需要在扩展辅助设置的另一个治疗,以减少晚期复发的危险性是明确的。加拿大国立癌症研究所临床试验组MA - 17和国家外科辅助乳房和肠道项目(NSABP)的B - 33试验发现,延长辅助治疗(AI)与芳香酶抑制剂(如曲唑,依西美坦或阿那曲唑)在绝经后妇女激素受体 ​​阳性乳腺癌提供额外的好处(8)。非盲的MA - 17试验是在第一次中期分析(中位随访2.4年)由于在复发相对危险显著减少(P <0.001)。归根到底公布之后,还进行了其他几个MA - 17试验分析和postblinding分析。 NSABP B - 33试验,其中查处依西美坦在扩展辅助设置,和奥地利乳腺癌和大肠癌的研究小组试验(ABCSG)6A,评估阿那曲唑在扩展辅助设置的最新数据,也有报道。目前的证据支持使用letrozole和或许依西美坦在扩展辅助设置,而对阿那曲唑的数据出现。基于这一审查的结果,启动后,他莫昔芬治疗5年完成后长时间间隔来曲唑治疗可能是有益的(8)

完整的局部切除术治疗原位导管癌(​​DCIS)的妇女,放疗没有放疗相比,减少约60%至70%的新的乳房同侧的侵入性和原位癌性质事件。此外,初步研究结果相反,他莫昔芬降低30%,所有新的乳腺癌事件的发生以及同侧DCIS的复发,并减少了约55%的对侧肿瘤。的结论来自于一个更新的介绍英国/澳新银行(英国,澳大利亚和新西兰)原位癌试验的长期结果分析(20) 。虽然放疗的效果是相似的在这项研究中,是否妇女接受他莫昔芬,他莫昔芬的作用只出现在女性谁不接受放疗。

托瑞米芬

托瑞米芬(Fareston)或氯他莫昔芬是由FDA批准用于治疗转移性乳腺癌绝经后妇女。虽然托瑞米芬展品雌激素催芽的妇女阴道粘膜的抗雌激素的影响,它在阻止短期雌激素作用在子宫没有任何效果。托瑞米芬和他莫昔芬产生相同的雌激素样对绝经后子宫内膜组织学的影响,但没有可靠的长期随访数据在托瑞米芬治疗子宫内膜癌的发病率。两种药物治疗的患者之间的反应率,中位疾病进展时间,总生存率和毒性类似。

其他像他莫昔芬抗雌激素

屈洛昔芬和idoxifene谦虚地从他莫昔芬的结构不同。出现这两种药物在实验室实验和评估他们的转移性乳腺癌患者的活动(反应率高达30%)的小临床试验有前途。在早期发展的另一个药物是lasofoxifene,四氢衍生。动物实验表明,lasofoxifene保持骨质密度,发展可能走向有针对性的预防骨质疏松症和化学预防。

选择性雌激素受体调节器(SERMs)

较新的选择性雌激素受体调节剂(SERMs)在发展中出现拥有强有力的抗雌激素在乳腺癌和子宫的影响,同时保留在骨激动剂效应。本组的研究最多的代理是雷洛昔芬(Evista组)。

雷洛昔芬

雷洛昔芬(Evista组)是一个不成熟率子宫重量测试的抗雌激素,但单独给药时对子宫的小激动剂行动。雷洛昔芬保持骨密度和趋于减少循环的胆固醇。有没有证据表明,雷洛昔芬导致DNA加合物的形成,或诱导肝的癌变。随后,该药物开发,并通过FDA批准用于治疗骨质疏松症(9)。评价雷洛昔芬(更多)随机试验数据的多种结果显示有在乳腺癌的发病率减少70%,在雷洛昔芬治疗的患者相比,与用安慰剂治疗2年,并在3年内减少54%(14)。雌激素受体阳性乳腺癌的响应速度更好。更多的审判(9)调查,在患有骨质疏松症的绝经后妇女的SERM雷洛昔芬的影响。患者被随机雷洛昔芬60毫克或120毫克或安慰剂。主要终点是骨折和次要终点的发生率分别为乳腺癌和心脏疾病的发病率。 FDA批准雷洛昔芬治疗绝​​经后妇女骨质疏松症的一个显着减少,导致骨骨折。有关EVISTA(核心)的研究(10)持续的结果是越学的延伸。在核心的所有谁曾收到雷洛昔芬的患者被分配到雷洛昔芬60毫克,和安慰剂治疗的患者,服用安慰剂的继续。后接受了8年的雷洛昔芬的患者进行了评估。长期雷洛昔芬治疗乳腺癌,浸润性癌,ER阳性乳腺癌的风险减少。重要的是,这个代理是患有骨质疏松症的妇女只批准,并已在绝经前妇女的最小研究。

他莫昔芬和雷洛昔芬(STAR)试验研究的目的是确定相对安全和他莫昔芬和雷洛昔芬的疗效,对乳腺癌的预防剂(11)。在这项试验中,与盖尔风险> 1.7 19747绝经后妇女随机分为口服他莫昔芬20 mg或雷洛昔芬5年的60 毫克(11) 。雷洛昔芬被发现他莫昔芬有效减少浸润性乳腺癌的发病率,并表现出了改进的安全性。然而,非侵入性乳腺癌率(在原址,原位小叶癌导管癌)是在他莫昔芬组少;勉强缺少统计学意义。雷洛昔芬也与在子宫增生,子宫切除手术,白内障手术的随访过程中的风险显著下跌。

Arzoxifene(LY353381)

Arzoxifene是噻吩模拟,这是一个更有力的抑制剂比他莫昔芬或雷洛昔芬在体外和体内的乳腺癌模型(12)。临床前研究也证实,arzoxifene更大激动剂活性骨和胆固醇的代谢与雷洛昔芬相比,似乎缺乏一种类似雌激素对子宫组织的影响的补充优势。正在进行的随机,3期临床试验是比较arzoxifene激素敏感,转移性乳腺癌的一线治疗他莫昔芬(20毫克/天)。

促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂

促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂,用于治疗乳腺癌的主要效益是产生一个可逆的化学阉割。自然发生LHRH的十肽是一个简短的生物半衰期,是由下丘脑分泌的搏动时尚进入门脉循环。 LHRH的原因促黄体激素(LH),这反过来又刺激卵巢合成和分泌雌激素的垂体卵泡刺激素(FSH)的分泌。许多已合成的LHRH激动剂,布舍瑞林,醋酸亮丙瑞林(Lupron)和戈舍瑞林(Zolodex)已研究最广泛的临床试验。所有这些药物都可以在皮下制剂管理,但布舍瑞林和亮丙瑞林是在仓库准备需要一个单一的每月或每3个月肌肉注射。戈舍瑞林在绝经前妇女乳腺癌的治疗是由美国FDA批准。其他的治疗策略,试图使用他莫昔芬和LHRH激动剂相结合,以提供最大的雌激素堵塞。

添加剂激素疗法

随着孕激素的异常,其他添加剂,激素疗法是在实践中很少使用的今天,主要是因为其他形式的内分泌治疗更有效,而且副作用较少。

孕激素

醋酸甲地孕酮(Megace)和medroxyprogestrone醋酸是最广泛用于治疗晚期乳腺癌的孕激素。它们与其他激素治疗的反应率相似。孕激素有若干行动可能解释在乳腺癌患者中观察到的抗肿瘤作用的机制。与孕激素治疗下调ER(公关)的表达,有可能使细胞雌激素的影响不敏感。 Megace是一个更好的胃肠道吸收和生物利用度比medroxyprogestrone醋酸口服活性的孕激素衍生物。标准剂量醋酸甲地孕酮(160毫克/天)给药的血药浓度口服效果比在1000毫克口服醋酸medroxyprogestrone治疗的患者中检测到的高出5至10倍。

雌激素

高剂量雌激素如己烯雌酚(DES)和炔雌醇治疗晚期乳腺癌的治疗和姑息治疗有效。雌激素的抗肿瘤作用机制的行动是未知之数。高剂量的DES(15毫克/天)的雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者产生有益的影响,可能是通过下调ER和从而减少雌激素的作用。高剂量雌激素治疗与毒性,包括阴道出血,乳房胀痛,胆汁淤积性黄疸,恶心,呕吐和抑郁症。与雌激素治疗是伴随着耀斑约10%的病人,并随后在约5%的患者复发后撤回响应。

雄激素

雄激素,如睾酮,fluoxymesterone,testolactone和caluserone剂已用于治疗绝经后妇女乳腺癌与激素反应。与ER阳性乳腺癌肿瘤患者优于ER阴性肿瘤。雄激素的作用机制尚不清楚,但可能涉及阻断雌激素的刺激作用。雄激素的副作用(例如,多毛,男性模式秃头,痤疮,水肿)的高发病率,使这些化合物在治疗乳腺癌的二线药物。此外,肿瘤可能耀斑和高钙血症的发生更常见的雄激素比其他激素疗法。达那唑是一种弱的雄激素,是与其他雄激素的影响比较温和的一面。

芳香酶抑制剂(AIS)

使用最新一代的选择性认可机构已显着地改变绝经前激素受体阳性乳腺癌患者内分泌治疗方案。不像它的前辈,新一代的认可机构更有效的,有少得多的不利影响,因为他们对芳香酶的选择性没有显著的干扰醛固酮或皮质醇合成途径。使用最广泛的认可机构有:阿那曲唑,来曲唑,依西美坦。新一代的认可机构的重要优势,对老的非选择性的认可机构,如氨基酸,glutethimide之一,是芳香化酶的选择性,没有显著的干扰醛固酮或皮质醇途径。认可机构也目标的ER。建议认可机构均优于他莫昔芬辅助治疗乳腺癌,对侧癌症的预防和治疗转移性乳腺癌的绝经后妇女,临床试验。值得注意的是,认可机构不增加血栓栓塞性疾病的风险,但可能会增加患骨质疏松症的风险(13)

早期乳腺癌激素疗法

要建立临床和成本效益的芳香酶抑制剂(AIS),阿那曲唑,来曲唑和依西美坦与他莫昔芬相比,在绝经后妇女雌激素受体 ​​阳性的早期乳腺癌辅助治疗这三项试验的荟萃分析(15) 发现一个显著在总生存期的差异时用5年他莫昔芬相比,阿那曲唑交换的计划外的战略。显著改善整体存活率还有待证明在其他战略。 "他莫昔芬5年无病生存率(任何原因引起的疾病复发或死亡)相比显着改善的主要辅助设置与阿那曲唑和来曲唑,依西美坦的切换策略。其他试验没有报告这一结果。乳腺癌复发(审查死亡事件)显着改善的主要辅助阿那曲唑和来曲唑,阿那曲唑交换,延伸辅佐阿那曲唑或来曲唑。和他莫昔芬的认可机构有不同的副作用轮廓,与他莫昔芬负责在子宫内膜癌的小,但在统计上显着增加,有时血栓事件和中风。认可机构表现出对骨质疏松症的增加趋势,统计学意义随访时间增加。他莫昔芬治疗的情况下,也增加了绝经后妇女高胆固醇血症和心脏事件的风险。有没有整体健康有关的阿那曲之间的标准治疗和辅助治疗原发性生活质量的显着性差异,并延长辅助letrozole的战略。与他莫昔芬相比,认可机构中的主要辅助设置的成本效益的结果估计是基于超过35年的分析的21000磅,32000磅每质量调整生命年(QALY)。目前还没有在此设置依西美坦的庭前证据。阿那曲唑和依西美坦的成本效益的结果,与他莫昔芬在计划外的开关设置相比,估计到23,200英镑和19,200磅每QALY,分别超过35年的分析的基础上。目前还没有在此设置来曲唑的庭前证据。每QALY的成本来曲唑与安慰剂相比,在扩展的辅助治疗,估计为9800磅,超过35年的分析的基础上。所有这些结果被认为是保守的。在基地的情况下,它是假设的认可机构对他莫昔芬或安慰剂治疗期间看到的好处是逐渐失去在随后的10年。另一种解释,"福利维持的情况下,在敏感性分析测试。这里假定,治疗期间复发的双臂年率是相同的。这将减少超过50%的成本效益比,约10,000-12,000磅,5000磅和3000磅的初级辅助,无计划的开关和扩展的辅助设置,分别。日期后,治疗期间的利益有限的证据表明,可能是现实的利益维护"情景。从行业内的申请经济分析的结果一般比作者"的模式结果,并在所有三个设置接近或低于12,000英镑。作者分析一般生产的芳香酶抑制剂的QALY的增益较低的估计,由于较为保守的假设,关于福利,以及在他们的分析中使用的效用值的差异。

在当前的数据,并在其许可标志的基础上,认可机构可被视为比标准的三苯氧胺治疗临床有效。然而,他们的长期影响,利弊,仍不清楚。根据保守的假设,治疗期间的认可机构获得的好处正在逐渐失去了在接下来的10年,与tamoxifen相比每QALY的认可机构的成本估计在主要的辅助治疗和大约20,000英镑到21,000英镑和32,000英镑之间在计划外的开关设置。在扩展辅助设置安慰剂相比,认可机构每QALY的成本估计为10,000磅左右。根据较保守的假设,复发率是相同双臂的治疗周期完成后,增量成本效益比通常低至少50%,表明认可机构可能被认为是在所有三个成本效益设置。了解成本效益的长期治疗效果,但是,不完整的。认可机构对生存的影响上的数据是期待已久的从广大的试验,以确认是否无病生存率和复发率的好处是翻译成在介质中的整体生存受益,长期的。

他莫昔芬用于治疗乳腺癌的药物,往往导致更年期症状。某些药物和采取的或自然的补充规定,在患有乳腺癌的妇女,以减轻三苯氧胺诱发潮热和抑郁状态与他莫昔芬交互。本文(17)评论相互作用的潜在问题,并提供治疗建议。文拉法辛是潮热,抑郁症的治疗和有效的安全使用他莫昔芬结合。加巴喷丁也是有效的治疗他莫昔芬诱导的潮热,因为它不与细胞色素P450系统,可能是安全使用他莫昔芬的患者使用。 Desvenlafaxine和普瑞巴林可到文拉法辛和加巴喷丁的替代品,分别为,虽然desvenlafaxine已尚未在这一人群中研究。帕罗西汀,氟西汀和安非他酮是CYP2D6的强抑制剂应避免在他莫昔芬用户。氟伏沙明和奈法唑酮均抑制CYP3A的,这可能会影响他莫昔芬的代谢。可乐定可替代剂,但可能会进行显著的副作用。三苯氧胺诱发潮热的治疗药用产品的证据充其量是模棱两可(17)。临床医师应保持谨慎使用强抑制剂和/或诱导细胞色素2D6和3A4与他莫昔芬随之而来。使用自然绝经补充剂和富含异黄酮的饮食,不应该鼓励他莫昔芬的用户,直到更多数据可用。然而潮热和抑郁症,在他莫昔芬用户安全的治疗方法。

抗性的乳腺癌患者在全身治疗的概述

乳腺癌是最常见的癌症类型和美国妇女的第二大癌症死因。 2002年209995例乳腺癌新注册,和它的42913例患者死亡。在5年中,每年乳腺癌的发病率将达到968731 例在美国(16)。在世界范围内,问题是一样显著,为乳腺癌后,非黑色素瘤皮肤癌,超过1万新病例于2002年,预计每年超过440万美元,在5年内患病,是最常见的癌症。目前乳腺癌的治疗需要一个多学科小组的共同努力。尽管在早期发现乳腺癌生物学的分子基础的认识的进步,约30%的早期乳腺癌患者病情反复发作。为了提供更有效且毒性较低的治疗,选择治疗方法,需要考虑病人及肿瘤的临床和分子特征。乳腺癌全身治疗包括细胞毒性,内分泌和免疫治疗剂。使用这些药物的辅助,新辅助和转移性设置。一般情况下,系统性的代理商在治疗原发性乳腺肿瘤的90%和50%的转移开始活跃。然而,经过一段时间的变量的发生,进展。在这一点上,抵抗治疗的不仅是共同但有预期。在此检讨(12)一般的耐药性机制,包括多药耐药P -糖蛋白和多药耐药相关蛋白与特定代理人的家庭和他们的新陈代谢,出现与多重耐药机制相关的难治性肿瘤,和独特的主机的阻力因素肿瘤药物的相互作用进行了讨论。治疗的替代品都在不断扩大。随着新的有效的化疗,激素治疗和生物制剂的使用,并与有关的更有效的方式整合全身治疗,手术,放射治疗,制定适当的治疗计划的信息正变得越来越复杂。拟定这样一项计划,应基于对知识的好处和潜在的急性和晚期的治疗方案的毒性作用。尽管在早期发现乳腺癌生物学的分子基础的认识的进步,约30%的早期乳腺癌患者病情反复发作,这是在大多数情况下,转移。

局部和全身复发率不同在不同的系列,但在一般情况下,远处复发,占主导地位,加强假说,乳腺癌是一种全身性疾病,从演示。另一方面,局部复发可能在相当数量的患者在治疗结束后的2至5年后全身复发的信号。为了提供更好的治疗,提高疗效和低毒,基于对病人和肿瘤的临床和分子特征选择的治疗方法是必要的。在临床实践中应纳入考虑到这些因素后进行适当的验证研究,以避免混杂的结果,使他们真正的预后和预测因素。预后的因素是一个可测量的临床或生物学特性,在辅助治疗的情况下无病或整体的生存期相关,而一个预测因子是任何响应或缺乏具体对待的响应的可衡量的特点。影响预后的主要因素与乳腺癌相关的淋巴结,肿瘤大小,组织学分级,激素受体状态,其中前两个是美国联合委员会(AJCC)癌症分期系统的基础上。第六版AJCC分期系统可以更好的预后预测阶段。然而,肿瘤的分期,病理分级,激素受体状态确定后,可以在一个意想不到的方式表现,预后可以有所不同。其他预后和预测因素进行了研究,为了解释这一现象,其中一些比其他人更相关:HER-2/neu基因扩增和蛋白表达,表达的上皮生长因子受体家族的其他成员,S期分数,DNA倍体,p53基因突变,细胞周期蛋白E,P27失调,流通或骨髓中的肿瘤细胞的存在,和周围神经和淋巴管的空间入侵。

乳腺癌全身治疗包括细胞毒性,内分泌和免疫治疗剂的使用。所有这些药物的辅助,新辅助和转移性设置。用于辅助全身治疗后患者接受手术切除的原发性乳腺肿瘤和腋窝淋巴结有一个全身复发的显著风险。多项研究表明,早期乳腺癌的辅助治疗产生无病生存率在23%或更大的改善和整体存活率在15%或更高。使用的辅助治疗的建议是根据个别病人的风险和绝对获益和毒性之间的平衡。 ,蒽环类为基础的方案是首选,和紫杉烷类化合物除了增加在淋巴结阳性疾病患者的生存率。辅助激素,几乎三分之二的辅助治疗的利益与激素受体 ​​阳性乳腺癌患者的整体治疗的帐户(12)。他莫昔芬被认为是在绝经前患者的护理标准。相比之下,芳香酶抑制剂阿那曲唑已被证明是优于他莫昔芬在绝经后早期乳腺癌患者。目前正在研究的单克隆抗体和激素治疗以外的靶向治疗的辅助使用。有趣的是,部分患者有早期复发,即使他们有一个良好的预后特征和肿瘤在一个良好的阶段。已解释存在某些细胞在分子水平上对治疗耐药的肿瘤细胞的特征,使这些复发。微转移病的抗性细胞克隆的选择也已提出对这些事件的解释。新辅助全身治疗,这是局部晚期和炎性乳腺癌患者的护理水平,正变得越来越流行。它可以减少肿瘤体积,从而增加乳腺癌的保护的可能性,并允许在同一时间在体内肿瘤的敏感性不同代理商的识别。新辅助全身治疗乳腺癌和淋巴结的病理反应与患者的生存率相关。使用这种治疗方式产生标准的辅助方法获得相同的生存率。病理完全反应(PCR)新辅助全身治疗率根据不同使用,从6%至15%不等,此外如非交叉耐药代理近30%的蒽环类为基础的方案的方案紫杉类(14) 。在一项研究中,除了与HER - 2阳性的乳腺癌肿瘤患者的新辅助单抗的PCR率增加至65% (14)

主要激素疗法也被用于在新辅助全身设置。虽然这种疗法的PCR率很低,它大大增加了乳腺癌的保护。目前,新辅助全身治疗不仅评估肿瘤反应剂,但也在研究在细胞水平上的代理操作机制及其影响的重要工具。然而,没有肿瘤反应,观察到在某些情况下,尽管使用适当的治疗。在这种情况下,治疗期间肿瘤继续增长,这种现象被称为主抵抗治疗。姑息性全身治疗转移性乳腺癌的使用是一项挑战。乳腺癌的新诊断个案中,有5%是转移性的,和30%治疗的患者有全身复发。一旦转移性疾病的发展,治愈的可能性是非常有限的,或几乎不存在。在这组患者的异构中,5年生存率为20%,中位生存期从12至24个月不等​​。在此设置,乳腺癌有多种临床表现,并为它的治疗应根据肿瘤病人的特点,以往的治疗,和不影响生活质量的前提下,改善生存的目标性能状态选择。此类患者的治疗抵抗是最常见的。他们最初可能有不同的代理商的响应,但响应不持续,而且,在一般情况下,随后剂的反应率较低。

基因测试和化疗选择

使用紫杉烷治疗淋巴结阳性(N +)的乳腺癌患者是异构的好处,以及相关的发病率和财务费用。 (19)本研究旨在评估利用基因表达图谱,引导有关化疗决策的经济影响,并讨论涉及的覆盖面/报销问题。在一项随机试验(PACS01)中所包含的数据对246例进行回顾性分析。使用DNA微阵列(189基因签名),肿瘤进行基因分型和患者进行了分类,取决于他们是否有可能从中受益无紫杉类化疗方案。标准蒽环类加紫杉类化疗战略,比基于基因测试(GEN),创新的战略。统计分析的引导方法和敏感性分析。 AT和GEN战略取得了类似的5年无转移生存率。在与AT相比,创成本效益时,基因测试的成本不超过2,090欧元。随着基因测试的成本高于2,919欧元,符合成本效益。考虑在多西紫杉醇(专利权即将到期)的价格下降了30%,创成本效益,如果基因测试的成本在0欧元到1,139欧元不等;而AT具有成本效益,如果基因测试成本高于1,891欧元。使用的基因表达分析,以指导决策有关的N +化疗的乳腺癌患者是潜在的成本效益(19)。由于在这些测试中有针对性的基因测试和药物带来更大的福祉比单独使用的总和,出现问题如何处理额外的覆盖/报销决策福祉。

HER2阳性乳腺癌

HER2基因编码的酪氨酸激酶受体介导的关键信号,在正常的和恶性乳腺上皮细胞功能(21)。后天改建扩增和基因产物的过度表达组成发生在约20%至25% 的人类乳腺癌(22)。 HER2过度表达与积极的临床表型,其中包括高级别肿瘤,提高经济增长率,早期全身转移,无病生存率和总生存率的下降率。临床前数据表明,这种不利的根本性的变化在乳腺癌细胞含改建,包括增加增殖,抑制细胞凋亡,增加活力,更大的侵袭和转移潜能,加速血管生成,和类固醇激素的独立性的生物学特性的画面效果 (22)。更好地了解一个恶性疾病的分子基础是允许合理的治疗策略是更有效,比传统的经验性方案毒性较低的发展。在以前的研究中,许多这些HER2药物的不良反应特点被颠倒使用针对酪氨酸激酶受体的单克隆抗体,这些数据导致了第一阶段的测试小鼠的抗HER2单克隆抗体4D5。初步疗效和安全性数据提示了一个人性化的单克隆抗体生产单抗(赫赛汀)的发展。单独和与化疗相结合,赫赛汀已被证明有一个可以接受的安全记录,并在治疗晚期HER2阳性疾病活动(23)。随后,在一个大型的随机研究,单抗对化疗产生了显着改善的客观反应率,反应持续时间,疾病进展时间(分别为56%,58%和65%的改善,),以及30在一线转移性疾病的患者总生存期之间的利率(24)%的改善。一个显著的副作用是心功能不全率增加了4倍,包括充血性心脏衰竭,尤其是当单抗结合使用蒽环类为基础的方案(24)

这些数据导致监管部门批准的转移性HER2阳性乳腺癌的单抗的初始,并在其评估结果在早期疾病。五随机试验(四大一小),然后启动到曲妥珠单抗辅助治疗的疗效和安全评估,并已在这三个试验结果报告(25)。所有显示的单抗显著受益,在减少约50%,改善生存率约30%的复发率(25) 。一个在充血性心脏衰竭的速度增加4倍至5时指出,赫赛汀与蒽环类使用,一个更大比例的患者左心室功能的亚临床损失。晚期患者曲妥珠单抗2和第3阶段的试验中表明,这种疗法的报道迄今罕见的心功能不全,无进展生存期最长的时期。 (26)在这项研究中中,除了辅助曲妥珠单抗1年显着改善HER2阳性乳腺癌妇女无病和总生存期。风险效益比赞成超过阿霉素的非蒽环类药物曲妥珠单抗方案和环磷酰胺多西紫杉醇其次,每3周(AC - T),加曲妥珠单抗,其疗效相似,急性毒性作用较少,心脏毒性和白血病的风险降低。

测试措施乳腺肿瘤组织中HER2基因的副本数量已经由美国食品和药物管理局批准。如果通知双原位杂交试验为阳性,则病人是单抗,重组的指示是由Genentech销售赫赛汀治疗的HER2过表达的乳腺癌HER2的单克隆抗体对治疗的候选人。测试是由总部设在亚利桑那州图森的本塔纳医疗系统,罗氏集团的成员制造的,是基因泰克。使得它可以看到同一张幻灯片上,类似的HER2基因扩增,历来只使用荧光显微镜的测量和计数的17号染色​​体的副本和HER2基因测试。试验证实,肿瘤样本中比HER2基因位于17号染色体上,副本的正常数量更多,96%的HER2阳性样品,驻军在美国进行的研究,评估的510 妇女乳腺癌(27)。这个测试使实验室工作人员看到的HER2和17号染色​​体的信号,直接在显微镜下的时间较长,。当与其他临床资料和实验室测试,这种测试可以提供额外的见解与乳腺癌患者的治疗决策的健康护理专业人员。

摘要

用于治疗乳腺癌的内分泌治疗已一个多世纪,但只是在最近十年,有激素的影响机理模型的发展被定义为乳腺癌的进展。激素治疗的多种形式进行了评估,从手术烧蚀技术,以现代药理学方法的使用在努力,以阻止雌激素对肿瘤生长的影响一个合理的药物设计。内分泌治疗方案晚期患者的数量不断扩大,和几个正在进行的临床试验的目的是为了确定内分泌治疗的最佳顺序。他莫昔芬目前标准为ER阳性乳腺癌的预防治疗前和绝经后的妇女具有高盖尔风险。雷洛昔芬有美国FDA批准为治疗骨质疏松症,但其雌激素受体阳性的观察预防导致进一步的研究。天星试验表明,在绝经后妇女的雷洛昔芬的疗效和安全性。然而,许多女性乳腺癌的高危人群将拒绝因为毒性的预防SERM治疗。临床试验表明,认可机构更有效的预防药物比改善的副作用SERMs。认可机构正在测试在几个正在进行的试验,在绝经后妇女,应提供重要的疗效和安全性信息。最后,目前正在研究的目的是制定预防乳腺癌的治疗方案,为ER阳性和ER阴性肿瘤有效和有利的副作用型材的。在人类乳腺癌的一个子集HER2的改建和曲妥珠单抗(赫赛汀)的后续发展的识别和表征,代表本翻译的理想的切实实现。研究显示,我们可以进一步利用这个新的翻译知识,优化疗效,同时尽量减少在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗急性和慢性毒性作用。

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发布时间: 6 January 2012

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