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妇科

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理解协助了再生技术

布雷得里·J. 范·Voorhis 博士
再生内分泌学的教授和主任
衣阿华, 衣阿华市, IA 大学(美国)

在过去二十年期间, 对协助的再生技术(艺术的) 用途巨大增加了全世界和使怀孕成为可能为许多瘠薄夫妇。艺术包含所有技术介入oocytes 的直接操作在身体外面。由于强烈的研究努力, 妊娠率以艺术显示了连续的改善。但是, 近年来, 结果不同于活出生率成为了调查重要焦点。问题包括多怀孕、卵巢hyperstimulation, 和孩子健康被负担从这些技术变得了新突出当研究员现在评估这些规程的健康后果。现代艺术的成功完全地革命化了贫瘠的评估和治疗。

这个文件的目的将为协助的再生技术(艺术) 提供理解、概要和征兆。艺术的争论结果和复杂化重点放在最近显现出的技术和区域并且讨论。妊娠率在艺术显示了几乎连续的改善在年自从其构想之后。一定数量的因素影响妊娠率, 以最重要是妇女的年龄。许多研究现在发现有在有害怀孕结果的轻微的增量在艺术以后。虽然大多数孩子被负担从这些规程是健康的, 有对未成熟的增加的率的一些关心, 小为gestational 年龄婴儿和在先天缺陷的率的轻微的增量跟随艺术。这些复杂化可能与是共同跟随艺术多怀孕的问题连接。

定义和术语:

美国社会为再生医学定义艺术作为治疗和规程介入处理人的oocytes 和精液, 或胚胎, 目的在于建立怀孕(1) 。它包括蛋和精液被处理在试管内的所有生育力治疗。它排除技术譬如人工受精和排卵过盛药方。大多数艺术周期是体外受精(IVF) 周期, 由开化执行胚胎为几天的易变的数字在转移胚胎之前通过子宫颈到子宫体。艺术技术包括对施主蛋的用途和cryopreserved 胚胎。在许多情况下, IVF 使用帮助一对瘠薄夫妇设想和运载他们自己的亲生孩子, 但施主精液、施主oocytes, 和gestational 代理人可能并且被使用, 单独或在组合, 因为情况要求。一和多数共同的做法仍然是体外受精(IVF), 但有其它规程被使用与或在IVF 位置一道:

    IVF - 体外受精: oocytes 的提取, 受精在实验室里, 胚胎transcervical 调动入 子宫体。
    礼物- Gamete Intrafallopian 调动: oocytes 和精液的安置入输卵管。
    ZIFT - Zygote Intrafallopian 调动: 被施肥的oocytes 的安置入输卵管。
    TET - Tubal 胚胎调动: 劈开胚胎的安置入输卵管。
    ICSI - Intracytoplasmic 精液射入(一个唯一精子入oocyte 促进受精) 。

艺术并且现在包括方法为协助的受精通过intracytoplasmic 精液射入(ICSI) 使用精液隔离从射出或由microsurgical epididymal 精液志向获得(MESA) 或睾丸精液提取(TESE), 协助的胚胎孵化, 和preimplantation 基因诊断(PGD) 。在过去几年礼物, ZIFT, TET, 这些更加蔓延性的技术提供了某一好处传统IVF 为一些瘠薄夫妇, 但不再。结果, 他们只现在限制了征兆。

征兆为IVF:

第一孩子的诞生从体外受精(IVF) 发生了刚好超过25 年前。IVF 第一次被开发了作为手段克服贫瘠收效为不可弥补的tubal 疾病, 但它更加宽广地现在申请几乎所有贫瘠的起因的治疗。其用途增长对点, 几乎1% 婴孩出生在美国由IVF 现在设想。在妇女以过早的卵巢失败和健康妇女在再生年龄之外的正常范围, IVF 使用oocytes 从一个年轻捐款人是高度成功的。为妇女与正常卵巢但没有功能子宫体(Mullerian 发育不全、严厉子宫内黏附力, 早先子宫切除) 并且那些以怀孕会形成一个严肃的健康风险的医疗混乱, IVF 以胚胎调动到一个gestational 代理人仍然提供基因子孙的可能性。在运载autosomal 隐性或sex-linked 基因混乱或平衡的染色体迁移的夫妇, IVF 以preimplantation 基因诊断(PGD) 可能使用避免产下一个受影响的孩子风险。

  • Tubal 因素贫瘠- 平稳的前进在艺术改进了在哪里他们现在超出的IVF 结果对什么能达到以tubal 重建手术。外科治疗为tubal 因素贫瘠一般在在衰落时代; laparoscopic 手术替换了简单的开放规程, 并且艺术替换了更加复杂那些。Tubal 手术依然是一个合法的治疗选择为妇女寻找怀孕在早先tubal 绝育以后, 为那些以温和的末端tubal 疾病(特别当他们是年轻), 和为妇女以明显的接近tubal 锁柱。在实际上所有其它情况下, IVF 是最佳和最逻辑的选择。输卵管切除术应该并且被观看作为有效的附属对IVF 为妇女以大hydrosalpinges 。
  • Endometriosis - 重量可利用的证据表明温和和严厉endometriosis 有不利影响在生育力。在妇女以先进的endometriosis, 反常再生解剖学有重要冲击, 但不管疾病阶段, 其它机制介入oocyte 发展、胚胎形成, 和endometrial 作用的内在或疾病导致的反常性对贫瘠可能贡献。在外科治疗以后, 选择在预期或经验主义的治疗之间和IVF 应该根据年龄、外科结果, 和所有其它共存的贫瘠因素严肃。
  • 马累因素贫瘠- 当治疗不是可能的或无法和授精与施主精液不是可接受的选择、IVF 和ICSI, 使用精液与射出被隔绝或从附睾或睾丸被提取, 提供对成功的非常现实希望。另外的基因评估被表明为人与精液也许被使用为ICSI 的严厉oligospermia (精液集中少于5 million/mL) 。当子宫内授精(IUI) 不是可能, 或预测为成功与IUI 是穷的, 或IUI 证明不成功和治疗施主授精被拒绝, IVF 和ICSI 是逻辑选择(2) 。
  • 未经说明的贫瘠- 在夫妇之中以未经说明的贫瘠, IVF 是更喜欢的治疗为一些和最后一招的治疗为其他人。一定数量的小组观察了受精失败的更高的发生和降低整体妊娠率在已经未通过治疗与gonadotropins/ IUI 的夫妇, 建议受精、早期的胚胎发展或安放的反常性也许负责对未经说明的生育力在一些夫妇(3) 。
  • 卵巢失败/被减少的卵巢储备- 施主oocyte IVF 最共同地执行在妇女在年龄42 和其他人在谁卵巢储备测试的结果表明一种极端粗劣的预测为成功与IVF 使用他们自己的oocytes 。妇女与不能进入的卵巢和那些在谁IVF 一再产生质量差胚胎并且是候选人为施主oocyte IVF 。
  • 其它征兆为IVF - 妇女最近被诊断以癌症或其他医疗混乱面对临近治疗(化疗, 放射治疗) 那姿势一个严重的威胁对他们的未来生育力也许是候选人为胚胎的IVF 和cryopreservation 在治疗开始之前, 如果时间和健康准许。妇女与正常卵巢但没有功能子宫体由于一个先天反常现象(Mullerian 发育不全), 先进的疾病(多myomas; 严厉子宫内黏附力), 或早先子宫切除, 和那些以怀孕形成一个严肃的健康风险的健康状况也许为一个gestational 代理人的子宫体仍然提供机会有他们自己的基因子孙通过IVF 以胚胎调动。ovulate 以回应治疗但的Anovulatory 妇女不设想还也许最后成为候选人为IVF 。运载基因风险或混乱也许用他们的子孙被表达的妇女也许是候选人为IVF 以preimplantation 基因诊断辨认和排除受影响的胚胎。那里生长兴趣在preimplantation 基因诊断的应用上为"非整倍性掩护" 在更老的妇女, 那些以历史的周期性提早怀孕损失, 和妇女之中胚胎以重覆的未经说明的IVF 失败尽管形态上正常胚胎调动。

预断因素为怀孕在艺术以后:

更加年轻的妇女和那些与一种正常卵巢储备是可能达到怀孕比更老的妇女和其他人与一种被减少的卵巢储备。妇女以早先尚在争论中的诞生比nulliparous 妇女是可能成功; 成功率是还低为妇女以一个早先未通过的IVF 周期。但是, 一次更加早期的不成功的怀孕(流产的) 历史没有作用在可能为成功与IVF 。所有抽烟的妇女应该强烈被鼓励停止抽烟在IVF 之前因为抽烟减少可能为成功二分之一。

  1. 人口统计的因素- 妇女的年龄是最重要的因素影响尚在争论中的诞生的机会在艺术以后。从2002 CDC 数据, 活出生率每周期范围从刚好超过40% 在妇女变老了27 年, 下来到6% 在年龄43, 和只2% 在是经过43 年纪的妇女。在流产率的大增量以老化(到达几乎45% 在年龄43) 对低活出生率贡献在IVF 以后在相对地更老的妇女。数据从施主oocyte 周期显示出, 被减少的生育力与相关老化主要与卵巢和oocyte 的子宫体和子宫内膜的老化而不是老化连接。怀孕的妇女, 但失败, 和从未怀孕的配合年龄的妇女一样有妊娠率。在妇女之中年岁40 或更加年轻, 那些比那些妇女没有早先IVF 周期有轻微地更高的妊娠率有1 或未导致怀孕的更加早先的IVF 周期。
  2. 贫瘠诊断- 比较平均活出生率的28.3%, 分明地降低活出生率的13.9% 被看见以被减少的卵巢储备诊断。妇女以多个诊断有活出生率的23.4%, 并且夫妇以男性和女性诊断有活出生率的26.4%, 正如每2002 CDC 数据。子宫因素贫瘠, 被定义作为子宫体的结构或功能混乱, 同被减少的妊娠率的22.9% 联系在一起。相反, 在妊娠率上的很少区别看当夫妇与tubal 因素贫瘠比较诊断, 或未经说明的贫瘠。夫妇总计这些诊断小组有相似的活出生率每周期的30-50% 。endometriosis 的作用在艺术结果难确定从全国数据由于选择依据, 因为没有所有案件被查明了在瘠薄夫妇的诊断评估。
  3. Hydrosalpinges 和怀孕在艺术- 之后被削弱的妊娠率的机制与hydrosalpinges (膨胀的输卵管由于阻碍经常以下tubal 传染) 并且IVF 是未知的。理论集中于这流体的毒性作用在胚胎发展, 流体的作用在endometrial 接受能力和安放, 和简单的机械洗涤在胚胎外面由hydrosalpinx 流体(4) 。每个这些理论由体外数据支持, 但被减少的妊娠率的真实的起因是未知的。回顾展数据建议, 由输卵管切除术去除了的妇女有改善的妊娠率在艺术治疗以后。在我们的临床实践, 我们执行被怀疑有tubal 疾病, 或由临床因素或根据hysterosalpingogram 所有妇女的超声波考试。如果hydrosalpinx 是存在, 我们总确定是否艺术是一个选择为夫妇在执行一个laparoscopic 做法之前。如果艺术是可能的, 它是我们的惯例执行laparoscopic 输卵管切除术为其对随后艺术周期的有利作用。
  4. Leiomyomata 和艺术结果- 子宫leiomyomata 的作用在结果以艺术可能取决于肿瘤的大小和地点。当前的专家的意见是是intracavitary 或变形子宫内膜有一种不利影响在活出生率在艺术以后的那子宫leiomyomata 。耐心症状学和再生历史是必要的在决定是否做手术为城内leiomyomata 不冲击在子宫内膜。
  5. 抽烟和艺术结果- 它近似地减少妊娠率按50% 。这个作用机制不是清楚的, 而是构成香烟烟被查出在囊泡流体里和能因而影响oocytes 或胚胎健康。
  6. 被减少的卵巢储备- 它由对gonadotropin 刺激的粗劣的卵巢囊泡反应定义在艺术期间, 大概次要对卵巢滤泡的被减少的数字和质量可利用为刺激。这导致周期取消的一种更高的速率, 少量蛋被检索, 少量胚胎, 和更低的妊娠率以艺术。广泛被应用的测试为估计的卵巢储备是基础FSH 价值(5) 。基础FSH 典型地被画在周期天2, 3, 或4, 并且价值在15 mIU/mL 之上(在许多实验室) 建议一种被减少的卵巢储备和怀孕的一个显著被减少的可能性在艺术以后。如果FSH 是在20 mIU/mL 之上, 机会为怀孕是实际上零。其它测试为卵巢储备是clomiphene 枸橼酸盐挑战测试。这个测试要求基础FSH 价值在周期天3, 被100 的管理clomiphene 枸橼酸盐毫克跟随在周期天5-9 。第二FSH 价值然后被获得在周期天10 。如果或者FSH 价值被举起, 被减少的卵巢储备被诊断。它被建议, 卵巢储备测试反射oocyte 数字但不是质量, 并且更老的妇女(以被减少的蛋质量) 仍然因而有怀孕的一次低机会以艺术在发现正常FSH 价值以后。被减少的卵巢储备可能并且被诊断通过卵巢的超声波观察。许多调查员发现了卵巢antral 滤泡的编号下限(<10 total follicles with a diameter between 2 and 10 mm) indicates reduced ovarian reserve and diminished chance for pregnancy after ART.
  7. 实验室技术- 一创新是胚胎长时期的文化在调动之前到子宫体。长时期的文化(经常3-5 天) 允许embryologists 对成长和形态学观察胚胎和据推测选择"更加健康的" 胚胎为调动到子宫体。长时期的文化不利是, blastocyst 形成的平均率范围从28% 到几乎50% 以各种各样的系列。因而, 更多胚胎需要被开化导致blastocyts 的一个适当的数字为调动, 并且一些妇女不能有一质量好的blastocyst 转移。Blastocysts 比胚胎看上去有更高的安放率转移在卵裂阶段(天2 或天3), 考虑到少量胚胎调动达到同样妊娠率。虽然妊娠率不能不同, 长时期的文化主要好处也许最后是对多怀孕的减少在艺术(6) 以后。

图象
人的胚胎被开化在试管内。1) 胚胎在2 天文化以后在发展4 个细胞阶段。2) 一个8 个细胞胚胎在文化天3 。3) Blastocyst 胚胎在文化天5 。所有照片被拍摄了在同样放大。

有害结果从艺术:

多怀孕- 以艺术, 缠绕的率是22 次更加高级比什么被看见在总人口, 并且三胞胎和高阶倍数是50 倍自然率的0.18% (7) 。全国性, 它估计, 超过40% 三胞胎和高次诞生在1997 是艺术的结果和另外40% 由于对卵巢归纳药物的用途。虽然multifetal 诞生全国性占只3% 所有尚在争论中的诞生, 他们占17% 所有preterm 诞生(<37 weeks of gestation), 23% of early preterm births (<32 weeks of gestation), and 26% of very low birth weight infants (<1,500 g). Children born after IVF have been found to have an increased risk of cerebral palsy and a higher hospitalization rate, mainly due to the high twining rate associated with IVF. Parents of twins experience more marital stress than did parents of singletons. Multiple gestations also increase the maternal risks of hypertension, postpartum bleeding, premature labor with prolonged bed-rest, and cesarean deliveries. Although rare, maternal mortality is increased in multiple gestations.

出生时期前后的结果为Singletons 被设想在艺术以后- 积累数据建议甚而singleton 怀孕被设想在IVF 以后是在更高的风险为有害结果。它是着名的2 折叠增量风险为出生时期前后的必死, 低诞生重量, 非常低诞生重量, preterm 交付, 和小为gestational 年龄婴儿(8) 。增加的风险为gestational 糖尿病、胎盘previa 、preeclampsia, 和死胎并且被发现在IVF 被设想的singletons 之中。可能性比率为这些复杂化范围从1.55 为preeclampsia 到2.87 为胎盘previa 。这些有害出生时期前后的结果的起因在IVF 被设想的singletons 之中是未知的。一种可能性是, 某一IVF 治疗的方面(即, 卵巢刺激或胚胎文化) 也许增加随后有害怀孕结果风险。供选择地, 那里也许是部下的混乱在对贫瘠和有害出生时期前后的结果贡献两个的瘠薄夫妇。

先天缺陷在艺术以后- 是否先天缺陷被增加在艺术是有争议的之后。几项研究显示了一种增加的风险虽然绝对增量是降低在所有研究中。例如, 一项最近研究发现了发生为主要先天缺陷在IVF 被设想的孩子是6.2% 比较率的4.4% 在自然地被设想的孩子。最近关注将也许是固有在瘠薄夫妇的外成错误指向或导致了作为艺术的一种不利影响。对胚胎培养基的长时期的暴露被使用在IVF 和被展示了在迟钝的胚胎被开化在试管内在某些情况下也许预先处理对印瑕疵在人的胚胎。它重要意识到, 婴儿的数量由已知的印的混乱影响在艺术以后极端小。

先天缺陷在ICSI 以后- 男性孩子设想了在ICSI 运载Y 染色体microdeletions 和他们的父亲一样之后。另外, karyotypic 反常性的一种更高的速率被描述了在怀孕被设想在ICSI 以后比在怀孕由IVF 设想以标准授精。此外, karyotypic 反常性的发生在ICSI 可能被关联以精液的数字在射出, 显示链接在男性因素贫瘠严肃和随后染色体变型之间在子孙之后。当然, 孩子被负担从ICSI 是太年轻以至于不能了解这些基因反常性的作用在他们的随后再生产。

卵巢Hyperstimulation 综合症状- 它可能发生在温和的形式, 包括或增加的卵巢大小由胃肠难受陪同。严厉卵巢hyperstimulation 综合症状为重大胃肠膨胀和痛苦描绘, 由恶心和呕吐经常陪同。胃肠膨胀是次要对扩大的卵巢和富蛋白质的腹水积累在腹膜洞而且偶尔地在胸膜和paracardiac 空间。卵巢hyperstimulation 综合症状是逐渐解决在几个星期的一个自已限制的过程虽然患者也许需要支持在这时间期间由静脉内可变的水合作用, 使控制, 和paracenteses 痛苦控制腹水和减少呼吸膨胀。

艺术的费用有效率:

没有问题, IVF 是昂贵的。IVF cost/delivery 的最初的估计排列某处在$44,000 和$212,000 之间每交付但最近研究报告了更低的估计反射更高的妊娠率与IVF 在时间期间。在男性因素贫瘠某些案件, 艺术使用ICSI 也许有效的比企图在构想使用IUI 。从成本效益立场, 艺术也许是偏爱的最初的治疗为夫妇以贫瘠的某些起因。为妇女以tubal 疾病, 所有出版研究同意, IVF 至少是一样有效的象tubal 手术。没有问题, 结果从tubal 手术很大地将取决于程度tubal 损伤。但是, 甚而老练的外科医生报告了活出生率的仅仅20-30% 在手术以后为末端tubal 锁柱, 并且这些率一般达到在2-3 年后续和更高的妊娠率相比达到在一个月IVF 治疗之后。

总结:

协助的再生技术(艺术) 是了不起的成功故事的当中一个在产科学和妇科学的领域。妊娠率继续改善由于冲击结果临床因素的新实验室技术和认识。虽然一般安全, 有害结果近期被描述了在妇女接受艺术和在婴儿被负担从这些规程。持续的研究必需了解这些有害后果的起因。重要性是需要使艺术安全由减少多怀孕的发生。

编者按: 再次, 我们在妇女的健康和教育中心(WHEC) 会想承认布雷得里·J. 范·Voorhis 的博士贡献在准备这个原稿。他的专家的意见、技术技能和友谊帮助了我们在这个章节的发展。

参考:

  1. ACOG 委员会观点。出生时期前后的风险与相关协助的再生技术。第号324, 2005 年11月。
  2. 李RK, Hou JW, Ho HY 等。精液形态学分析使用严密的标准作为一个预断因素在子宫内授精。 内部J Androl 。 2002;25:277-281
  3. 马丁JS, Nisher JA, Parker 季·等。先天贫瘠夫妇一队人的妊娠率给予洞察力入贫瘠部下的机制。 Fertil Steril 。 1995;64:98-102
  4. Strandell A 。hydrosalpinx 的影响对IVF 和胚胎调动: 回顾。嗡嗡声Reprod 更新。2000;6:387-395
  5. Bukman A, Heineman MJ 。卵巢储备测试和对预断模型的用途在患者与subfertility 。 嗡嗡声Reprod 更新。 2001;7:581-589
  6. 范·Voorhis BJ 。结果从协助的再生技术。 Obstet Gynecol 。 2006;107:183-200
  7. Lynch A, McDuffie R, 墨菲·J 等。协助的再生干预和多诞生。 Obstet Gynecol 。 2001;97:195-200
  8. Schieve LA, Ferre C, Peterson HB 等。出生时期前后的结果在singleton 婴儿之中设想了通过协助的再生技术在美国。 Obstet Gynecol 。 2004;103:1144-1153
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